Механизмы аутоиммунного энцефалита (MECANO)

Неврологические и психические заболевания являются одной из основных проблем здравоохранения во всем мире. Десятилетия фундаментальных и клинических исследований привели к модели, согласно которой эти расстройства возникают в результате синаптического дисбаланса между возбуждающей, тормозной и модуляторной системами в ключевых структурах мозга. Хотя задействованные сети и системы нейротрансмиттеров были очерчены, механизмы, ведущие к неправильной нейротрансмиссии, остаются плохо изученными. Одно из основных ограничений заключается в трудности переноса выявленной дисрегуляции у людей на соответствующие модели животных, в которых можно манипулировать молекулярными и клеточными мишенями.

Аминокислота глутамат опосредует подавляющее большинство возбуждающих нейротрансмиссий в мозге млекопитающих. Мы знаем, что глутаматергические синапсы могут изменять свою силу, регулируя поверхностную экспрессию и динамику своих постсинаптических рецепторов посредством изменений в рециркуляции рецепторов и/или латеральной диффузии. Эта синаптическая пластичность лежит в основе высших когнитивных функций, таких как обучение и память, и, вероятно, нарушается при некоторых болезненных состояниях. Таким образом, регулирование количества и функции глутаматных рецепторов имеет первостепенное значение. Новый метод субклеточной визуализации сделал возможным изучение переноса рецепторов и регуляции рецепторов в различных условиях, включая патологические модели, открывая новые фундаментальные вопросы. Более того, недавние открытия в области структуры глутаматных рецепторов дают беспрецедентные данные о молекулярных и структурных механизмах, лежащих в основе дисфункции рецепторов на атомарном уровне.

Недавнее описание энцефалита, связанного со специфическими аутоантителами (АТ), направленными против нейрональных синаптических рецепторов или белков (АНА-АТ), проливает новый свет на патофизиологические механизмы некоторых заболеваний головного мозга человека. Лучшим примером и наиболее частым синдромом является синаптический аутоиммунный энцефалит, связанный с аутоантителами против внеклеточных доменов глутаматергического рецептора NMDA (NMDAR-Abs). Классически у пациентов сначала проявляются психиатрические симптомы с галлюцинациями и странным поведением, а затем развиваются неврологические симптомы, такие как судороги, дискинезия и вегетативная нестабильность. Несмотря на тяжесть нейропсихиатрических симптомов, более 80% пациентов полностью выздоравливают после иммуномодулирующего лечения, и многие аргументы предполагают непосредственную роль NMDAR-Ab в симптомах. Недавно исследователи продемонстрировали, что NMDAR-Ab непосредственно изменяют на синаптическом уровне латеральную диффузию NMDAR путем нарушения взаимодействия между NMDAR и рецептором эфрина B2, синаптического белка, закрепляющего NMDAR в синапсе (Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). Эти данные свидетельствуют о том, что NMDAR-Ab могут непосредственно участвовать в нервно-психических расстройствах, наблюдаемых у пациентов, и что дисфункции NMDAR могут быть непосредственно ответственны за наблюдаемые симптомы. Кроме того, эти данные предполагают, что другие NSA-Ab, направленные против других синаптических белков, могут объяснить специфические неврологические симптомы у пациентов с энцефалитом, которые не связаны с NMDAR-Ab.

Целью MECANO является объединение мультидисциплинарных подходов (клинических, иммунологических и нейробиологических) для выявления новых НПВ-АТ, характеристики их специфической патологической роли и расшифровки острых и хронических эффектов NMDAR-АТ на биофизические и структурные свойства рецептора NMDA. , синаптическая пластичность, морфология нейронов и когнитивные функции. Этот проект должен дать ключевое представление о влиянии NSA-Ab пациентов на клеточную динамику и регуляцию синаптических белков или рецепторов, а также на молекулярные каскады, активируемые при дисфункции синапсов. Исследователи изучат, как связывание NSA-Abs изменяет активность рецепторов, модифицирует подвижность поверхностных рецепторов и динамически регулирует созревание синапсов и цепей. Для этой цели исследователи будут использовать уникальную комбинацию визуализации с высоким разрешением (отслеживание отдельных наночастиц), инженерии рецепторов, клеточной электрофизиологии, вычислительного (структурное моделирование) и подходов клеточной и молекулярной биологии и, наконец, поведенческих анализов. Основанный как на передовой нейробиологии, так и на клиническом опыте аутоиммунных расстройств, а также подкрепленный многообещающими предварительными экспериментами, проект MECANO, вероятно, откроет новые направления фундаментальных исследований в понимании синаптической дисфункции и клинических исследований для лечения нейропсихиатрических расстройств.