Mécanismes de l'encéphalite auto-immune (MECANO)

Les maladies neurologiques et psychiatriques sont l'un des principaux problèmes de santé dans le monde. Des décennies de recherche fondamentale et clinique ont abouti au modèle selon lequel ces troubles résultent d'un déséquilibre synaptique entre les systèmes excitateurs, inhibiteurs et modulateurs dans les principales structures cérébrales. Bien que le réseau et les systèmes de neurotransmetteurs impliqués aient été délimités, les mécanismes conduisant à des neurotransmissions inappropriées restent mal compris. Une limite majeure réside dans la difficulté de transposer la dérégulation identifiée chez l'homme à des modèles animaux pertinents dans lesquels des cibles moléculaires et cellulaires peuvent être manipulées.

Le glutamate, un acide aminé, assure la médiation de la grande majorité de la neurotransmission excitatrice dans le cerveau des mammifères. Nous savons que les synapses glutamatergiques peuvent modifier leur force en régulant l'expression de surface et la dynamique de leurs récepteurs postsynaptiques, par des modifications du recyclage des récepteurs et/ou de la diffusion latérale. Cette plasticité synaptique sous-tend les fonctions cognitives supérieures telles que l'apprentissage et la mémoire et est probablement compromise dans plusieurs états pathologiques. La régulation du nombre et de la fonction des récepteurs du glutamate est donc d'une importance primordiale. Une nouvelle technique d'imagerie subcellulaire a rendu possible l'étude du trafic et de la régulation des récepteurs dans diverses conditions, y compris des modèles pathologiques, ouvrant de nouvelles questions fondamentales. De plus, les récentes percées sur la structure des récepteurs du glutamate offrent des indices sans précédent sur les mécanismes moléculaires et structurels qui sous-tendent le dysfonctionnement des récepteurs au niveau atomique.

Récemment, la description d'encéphalites associées à des auto-anticorps (Ac) spécifiques dirigés contre des récepteurs synaptiques neuronaux ou des protéines (NSA-Ac) ouvre de nouvelles perspectives sur les mécanismes physiopathologiques de certains troubles cérébraux humains. Le meilleur exemple et le syndrome le plus fréquent est l'encéphalite auto-immune synaptique associée à des auto-anticorps dirigés contre les domaines extracellulaires du récepteur glutamatergique NMDA (NMDAR-Abs). Classiquement, les patients présentent d'abord des symptômes psychiatriques avec des hallucinations et un comportement bizarre avant le développement de symptômes neurologiques tels que des convulsions, une dyskinésie et une instabilité autonome. Malgré la sévérité des symptômes neuropsychiatriques, plus de 80% des patients récupèrent complètement après les traitements immunomodulateurs et de nombreux arguments suggèrent un rôle direct des NMDAR-Abs dans les symptômes. Les chercheurs ont récemment démontré que NMDAR-Abs modifie directement, au niveau synaptique, la diffusion latérale de NMDAR en perturbant l'interaction entre NMDAR et le récepteur EphrinB2, une protéine synaptique ancrant NMDAR à la synapse (Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). Ces données suggèrent que les NMDAR-Abs pourraient participer directement aux troubles neuropsychiatriques observés chez les patients et que les dysfonctionnements NMDAR pourraient être directement responsables des symptômes observés. De plus, ces données suggèrent que d'autres NSA-Abs dirigés contre d'autres protéines synaptiques pourraient expliquer des symptômes neurologiques spécifiques chez les patients atteints d'encéphalite qui ne sont pas associés aux NMDAR-Abs.

L'objectif de MECANO est de combiner des approches multidisciplinaires (cliniques, immunologiques et neurobiologiques) pour identifier de nouveaux NSA-Abs, caractériser leurs rôles pathologiques spécifiques et décrypter les effets aigus et chroniques des NMDAR-Abs sur les propriétés biophysiques et structurales du récepteur NMDA. , plasticité synaptique, morphologie neuronale et performances cognitives. Ce projet devrait fournir des informations clés sur les effets des NSA-Abs des patients sur la dynamique cellulaire et la régulation des protéines ou récepteurs synaptiques et sur les cascades moléculaires activées lors du dysfonctionnement des synapses. Les chercheurs étudieront comment la liaison NSA-Abs modifie l'activité des récepteurs, modifie la mobilité des récepteurs de surface et régule dynamiquement la maturation des synapses et des circuits. À cette fin, les chercheurs utiliseront une combinaison unique d'imagerie haute résolution (suivi de nanoparticules uniques), d'ingénierie des récepteurs, d'électrophysiologie cellulaire, d'approches computationnelles (modélisation structurelle) et de biologie cellulaire et moléculaire et enfin d'analyses comportementales. S'appuyant à la fois sur une neurobiologie de pointe et une expertise clinique des maladies auto-immunes, et renforcé par des expériences préliminaires prometteuses, le projet MECANO ouvrira vraisemblablement de nouvelles voies de recherche fondamentale dans la compréhension des dysfonctionnements synaptiques et de recherche clinique pour le traitement des troubles neuropsychiatriques.