측두엽 간질 치료를 위한 집중 초음파 신경조절 (LIFUP)

비침습적이고 제어 가능한 국소 뇌 활동 억제는 간질 치료 및 관리를 위한 새로운 길을 열 수 있습니다. 간질 유발원의 직접적인 자극이 발작률을 강력하게 억제할 수 있다는 좋은 증거가 있지만 지금까지 최소 침습적 시도는 제한적인 성공을 보였습니다. 현재 발작 억제를 위해 승인된 비침습적 시술은 없습니다.

집속 초음파(FUS)는 높은 공간 특이성으로 깊이에 관계없이 뇌의 모든 영역을 대상으로 할 수 있기 때문에 유망한 새로운 잠재적 치료법입니다. FUS는 기계 또는 열 에너지를 축적하면서 직경이 몇 밀리미터인 잘 국소화되고 외접된 뇌 영역에 음향 에너지를 비침습적으로 전달할 수 있게 합니다. FUS를 심부 뇌 영역에 경두개로 적용할 가능성은 이미 다수의 초음파 트랜스듀서 어레이의 전략적 배치 및 작동을 통해 입증되었습니다.

초음파 기반 BrainSonix 장치는 직접 자극에 대한 매우 새로운 비침습적 대안입니다. 비침습적 고강도 집중 초음파(HIFU)를 활용하는 BrainSonix는 동물 모델을 사용하여 뇌의 국소 신경 활동을 선택적으로 억제한다는 초기 증거를 발견했습니다. 중요한 것은 이러한 효과가 비열적이며 가역적이라는 것입니다. 인간 피험자에게 안전한 적용을 보장하기 위해 간질에 대한 억제 효과의 정도를 검증하고 특성화하기 위한 추가 연구가 필요합니다. LIFUP(Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation)는 사용되는 초음파의 강도가 HIFU보다 훨씬 낮기 때문에 HIFU와 다릅니다. 또한 절제 HIFU가 지속적으로 투여되는 반면 LIFUP은 짧은 펄스로 투여되어 에너지 침착을 줄입니다. 조사자들과 다른 데이터는 LIFUP과 같은 초음파의 투여가 중요하지만 가역적인 신경 조절 효과를 유발하는 동시에 조직이 열에 의해 손상되는 것을 방지한다는 것을 입증했습니다.

연구 절차

방문 1 평가 초기 평가는 동의서에 서명한 직후에 수행됩니다. 환자는 임상의 및 기본 인구 통계 정보를 만나고 일반 신체 정보를 수집합니다. 환자는 또한 신경학적 검사를 포함한 정신의학적/신경학적 평가와 BSI(간단한 증상 목록) 자가 보고, BDI(Beck Depression Inventory) 자가 보고, 아래 섹션 9.2.4, Mini-International Neuropsychiatric Interview(MINI) 및 Mini-Mental Status Assessment(MMSE). 또한 안전 위험을 나타낼 수 있는 장치의 존재를 감지하기 위해 자기 공명 영상(MRI) 스크리닝 설문지를 작성해야 합니다.

방문 2 치료 및 평가 방문 2에서 간질 초점의 위치는 개인의 일상적인 간질 평가의 일부로 이전에 수행된 연구를 기반으로 결정됩니다. 간질 초점의 위치는 개인의 일상적인 간질 평가의 일부로 이전에 수행된 연구를 기반으로 결정됩니다. 뇌 MRI, 발작 간 뇌파도(EEG), 발작 EEG, 발작 간 양전자 방출 단층 촬영(PET), 발작 PET, 발작 간 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT), 발작 SPECT, 발작 간 자기뇌파 검사(MEG), 발작 MEG 및 자기 공명( MR) 분광학 데이터를 사용할 수 있으며 각 참가자의 간질 발생 영역을 결정하는 데 활용할 수 있습니다.

LIFUP는 발작을 일으키는 초점 내에서 수술을 받는 쪽 측두부에 투여됩니다(종합적인 간질 평가에 의해 결정됨). LIFUP 세션은 수술 전 7일 동안 진행됩니다. LIFUP 초음파 처리 절차에 대한 자세한 내용은 섹션 8.2.1을 참조하십시오.

피험자의 심박수와 혈압은 절차 중에 모니터링됩니다. 일상적인 전극 뇌파 검사(EEG)는 LIFUP 초음파 처리 세션 직전과 직후에 기록됩니다. 녹음은 약 60분 동안 지속됩니다.

BSI(간단한 증상 목록) 자가 보고, BDI(Beck Depression Inventory) 자가 보고 및 위에서 설명한 신경정신과 테스트 배터리를 사용한 동일한 신경학적 검사 및 신경정신과 설문지가 방문 2에서도 수행될 것입니다. 테스트는 약 2시간 동안 진행됩니다.

LIFUP 초음파 처리 절차

LIFUP(Low-Intensity Focused Ultrasound Pulsation) 초음파 처리는 Brainsonix Corporation에서 생산한 LIFUP 실험 장치 BX Pulsar 1002를 사용하여 수행됩니다. LIFUP는 발작을 일으키는 초점 내에서 수술을 받는 쪽 측두부에 투여됩니다(종합적인 간질 평가에 의해 결정됨). 또한 기능적 자기 공명 영상(fMRI) 기록은 활동의 대상 영역을 결정하고 변환기의 초점을 해당 영역으로 탐색하기 위해 LIFUP 중에 수행됩니다. 초음파는 측두엽 내에서 가장 활동이 많은 영역에 초점을 맞춥니다. 뇌의 기능적 MRI는 LIFUP 세션 내내 획득됩니다. 처음에 LIFUP은 이전 동물 실험에서 결정된 최소 유효 용량 미만으로 투여됩니다. 최대 8개의 초음파 처리가 LIFUP 세션 동안 관리됩니다. LIFUP의 총 투여량은 2분을 초과하지 않아야 합니다. MRI 기계 내의 총 시간은 최대 90분입니다.

참가자가 트랜스듀서를 장착한 후 MRI 기계에 배치되고 일련의 스캔을 받게 됩니다. 측두엽의 전방 끝에 변환기를 배치한 후 참가자는 LIFUP 여기로 fMRI BOLD 스캔을 받게 됩니다: 톤 버스트 기간 = 2ms 및 펄스 반복 주파수 = 250Hz, 4단계 강도(720mW/cm2, 1440mW/cm2, 2880mW) /cm2 및 5760mW/cm2). 강도를 높이기 전에 변환기를 약 5mm 후방으로 이동합니다. 여기 스캔은 BOLD 활성화의 증거에 대해 즉시 분석됩니다. 마지막 여기 스캔 후 LIFUP 매개변수는 억제 매개변수로 변경됩니다: 톤 버스트 기간 = 0.5ms 및 펄스 반복 주파수 = 100Hz).

외과적 절제 및 조직학 전측두엽의 외과적 절제 후, 절제된 조직에서 조직학을 수행하여 측두엽 간질의 특징이 아니거나 일상적인 뇌 MRI에서 이전에 식별된 조직 손상의 증거를 찾습니다.

3개월 후속 조치 3개월에 간질 외과 의사는 수술 상처의 치유를 평가하고 구조적 MR을 실시할 것입니다. 결과는 조사관에게 다시 보고됩니다.

6개월 후속 조치 6개월에 간질 외과의는 신경학적 검사를 수행하고 간략한 증상 목록(BSI) 자가 보고, Beck Depression Inventory(BDI) 자가 보고, 신경정신과 테스트 배터리를 사용하여 몇 가지 신경정신과 설문지를 수행합니다. 아래 섹션 9.2.4에 설명된 MINI 및 Mini 정신 상태 평가.

신경정신과 검사 배터리 다음 신경정신과 검사 배터리는 표준 임상 치료의 일부로 참가자의 표준 임상 방문 중 하나에서 연구 대상자에 대해 수행되고 LIFUP 초음파 처리 절차에 따라 방문 2에서 수행됩니다. 이 테스트 배터리는 표준 임상 치료를 방해하지 않도록 설계되었습니다. 방문 2 점수는 방문 1(기준선) 점수와 비교하여 LIFUP 절차의 결과로 신경정신과적 변화를 평가합니다.

압류 계정 참가자는 동의한 날짜부터 작업 날짜까지 모든 압수에 대한 일일 로그를 유지하도록 지시받습니다.

심박수 및 혈압 모니터링 환자에게 심박수 모니터를 부착합니다. 심박수가 초음파 처리 중 또는 직후에 30% 이상 증가하면 주기적인 혈압 검사를 실시합니다. 조사관의 연구실은 MRI에서 이러한 매개변수를 측정할 수 있는 능력을 갖추고 있습니다. 환자의 혈압도 10% 이상 증가하면 연구에서 제외됩니다.

EEG 모니터링 일상적인 전극 뇌파 검사(EEG)는 LIFUP 초음파 처리 세션 직전과 직후에 기록됩니다. 녹음은 약 60분 동안 지속됩니다.

전극 배치의 International 10-20 System에 따라 배치된 두피 전극을 사용하여 30분간 깨어 있는 상태에서 EEG를 LIFUP 치료 직전과 직후에 수행합니다.

중간 안전성 분석 데이터는 다음 2명의 피험자에서 후속 치료 패러다임을 결정하기 위해 첫 번째 피험자 후에 분석됩니다. 첫 번째 참가자 이후 조직학 데이터도 조사자가 분석합니다. 참가자가 카테고리(즉, 세포 사멸, 비가역적 혈액 뇌 장벽(BBB) ​​붕괴, 허혈) 주어진 강도에서 조사자는 2명의 참가자로 구성된 다음 코호트를 계속 진행하지만 조사자는 더 이상 해당 강도 또는 더 높은 강도를 사용하지 않습니다. 2명 이상의 참가자가 가장 낮은 강도(720mW/cm2)에서 동일한 범주의 조직학적 손상을 보이면 연구가 중단됩니다.

생물 통계학적 분석

통계 분석은 SAS® v9.3 이상(SAS Institute, Cary NC, USA)을 사용하여 수행됩니다.

안전 및 성능 측정의 모든 통계 분석은 본질적으로 설명적입니다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값 및 최대값으로 요약되고 범주형 변수는 개수 및 백분율로 요약됩니다. 관련되는 경우 신뢰 구간이 제공됩니다.

단일 환자에 대해 여러 평가를 수행하는 경우 아래에 설명된 통계는 환자 내 상관 관계를 수용하기 위해 적절하게 수정됩니다.

인구 통계학적, 의료 및 임상 병력 변수가 표로 작성됩니다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값 및 최대값으로 요약되고 범주형 변수는 개수 및 백분율로 요약됩니다.

연구의 각 방문을 등록하고 완료한 환자의 수가 제공될 뿐만 아니라 모든 등록 중단의 이유가 주요 이유(예: 후속 조치 실패, 부작용)별로 그룹화되어 제공됩니다. 중단된 환자, 프로토콜 편차 및 유효성 분석에서 제외된 환자 목록도 제공됩니다.

전측두엽의 절제된 조직에 대한 조직학적 결과가 제시될 것이다.

치료 전 방문과 치료 후 방문에서 모든 신경학적 평가 점수의 비교가 제시될 것이다.

LIFUP 전 30분과 후 30분 동안 간질양 방전의 수와 간질양 방전 빈도(DF)의 비교가 제시될 것이다.

LIFUP 초음파 처리 중 또는 이후에 BOLD 신호의 변화가 표시됩니다.

유효성 측정에 대한 유효한 데이터가 없는 피험자는 누락된 값으로 처리됩니다. 전가는 계획되어 있지 않습니다.