Fokusovaná ultrazvuková neuromodulace pro léčbu epilepsie temporálního laloku (LIFUP)

Neinvazivní a kontrolovatelné potlačení regionální mozkové aktivity může otevřít nové cesty pro léčbu a management epilepsie. Existují dobré důkazy, že přímá stimulace epileptogenních zdrojů může silně potlačit počet záchvatů, ale zatím minimálně invazivní pokusy vykazují omezený úspěch. V současné době neexistují žádné schválené neinvazivní postupy pro potlačení záchvatů.

Fokusovaný ultrazvuk (FUS) je slibná nová potenciální léčba, protože může zacílit jakoukoli oblast v mozku, bez ohledu na hloubku, s vysokou prostorovou specifitou. FUS umožňuje neinvazivní dodávání akustické energie do dobře lokalizované a ohraničené oblasti mozku o průměru několika milimetrů, přičemž se ukládá mechanická nebo tepelná energie. Možnost transkraniální aplikace FUS do hlubokých oblastí mozku již byla prokázána strategickým umístěním a provozem řady více ultrazvukových měničů.

Ultrazvukové zařízení BrainSonix je vysoce nová neinvazivní alternativa k přímé stimulaci. BrainSonix s využitím neinvazivního vysoce intenzivního fokusovaného ultrazvuku (HIFU) našel pomocí zvířecího modelu časné důkazy selektivního potlačení regionální nervové aktivity v mozku. Důležité je, že tyto účinky byly netepelné a reverzibilní. K ověření a charakterizaci stupně supresivních účinků na epilepsii je zapotřebí další studie, aby se zajistila bezpečná aplikace u lidských subjektů. Nízkointenzivní fokusovaná ultrazvuková pulsace (LIFUP) se liší od HIFU, protože použité intenzity ultrazvuku jsou o řád nižší než HIFU. Také, zatímco ablativní HIFU je podáván kontinuálně, LIFUP je podáván v krátkých pulzech, což snižuje ukládání energie. Data výzkumníků a dalších prokázala, že podávání ultrazvuku, jako LIFUP, způsobuje významný, ale reverzibilní neuromodulační účinek, přičemž zabraňuje tepelnému poškození tkáně.

Studijní postupy

Posouzení návštěvy 1 Úvodní posouzení bude provedeno krátce po podepsání formuláře souhlasu. Pacient se setká s lékařem a budou shromážděny základní demografické informace a obecné fyzické informace. Pacient také podstoupí psychiatrické/neurologické vyšetření, včetně neurologického vyšetření, a několik neuropsychiatrických dotazníků pomocí self-reportu Brief Symptom Inventory (BSI), sebe-reportu Beck Depression Inventory (BDI), neuropsychiatrické baterie testů popsaných v oddíl 9.2.4 níže, Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) a Mini-Mental Status Assessment (MMSE). Budou také muset vyplnit screeningový dotazník magnetickou rezonancí (MRI), aby zjistili přítomnost jakýchkoli zařízení, která by mohla představovat bezpečnostní riziko.

Návštěva 2 Léčba a hodnocení Při návštěvě 2 bude lokalizace epileptického ložiska určena na základě dříve provedených studií jako součást rutinního hodnocení epilepsie jednotlivce. Umístění epileptického ohniska bude určeno na základě dříve provedených studií v rámci rutinního hodnocení epilepsie jedince. MRI mozku, interiktální elektroencefalogram (EEG), iktální EEG, interiktální pozitronová emisní tomografie (PET), iktální PET, interiktální jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT), iktální SPECT, interiktální magnetoencefalografie (MEG), iktální MEG a magnetická rezonance ( Data MR) spektroskopie mohou být dostupná a využitá k určení epileptogenní zóny každého účastníka.

LIFUP bude podán do temporální oblasti na straně, kde se má podstoupit chirurgický zákrok, v ohnisku vyvolávajícím záchvaty (jak bylo stanoveno komplexním vyhodnocením epilepsie). LIFUP sezení bude probíhat 7 dní před operací. Další podrobnosti týkající se postupu sonikace LIFUP naleznete v části 8.2.1.

Během procedury bude monitorována srdeční frekvence a krevní tlak subjektu. Bezprostředně před a po relaci sonikace LIFUP bude zaznamenána rutinní elektroencefalografie (EEG). Záznam bude trvat přibližně 60 minut.

Stejné neurologické vyšetření a neuropsychiatrické dotazníky využívající vlastní zprávu Brief Symptom Inventory (BSI), vlastní zprávu Beck Depression Inventory (BDI) a neuropsychiatrickou baterii testů popsaných výše budou rovněž provedeny při návštěvě 2. Testování bude trvat přibližně 2 hodiny.

Postup sonikace LIFUP

Sonikace zaměřené na ultrazvukovou pulsaci s nízkou intenzitou (LIFUP) budou prováděny pomocí experimentálního zařízení LIFUP BX Pulsar 1002 vyrobeného společností Brainsonix Corporation. LIFUP bude podán do temporální oblasti na straně, kde se má podstoupit chirurgický zákrok, v ohnisku vyvolávajícím záchvaty (jak bylo stanoveno komplexním vyhodnocením epilepsie). Kromě toho bude během LIFUP proveden záznam funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI), aby se určila cílová oblast aktivity a navigovalo se zaměření snímače do této oblasti. Ultrazvuk bude zaměřen na oblast s nejvyšší aktivitou v rámci temporálního laloku. Funkční MRI mozku bude získáno během sezení LIFUP. Zpočátku bude LIFUP podáván pod minimální účinnou dávkou stanovenou v předchozích pokusech na zvířatech. Během relace LIFUP bude provedeno až 8 sonikací. Celková dávka LIFUPu nesmí překročit 2 min. Celková doba v rámci přístroje MRI bude až 90 minut.

Poté, co je účastník vybaven snímačem, bude umístěn do přístroje MRI a podstoupí řadu skenů. Po umístění snímače na přední špičku spánkového laloku účastník podstoupí skeny fMRI BOLD s excitací LIFUP: Doba trvání tónového shluku = 2 ms a frekvence opakování pulzu = 250 Hz) při čtyřech úrovních intenzity (720 mW/cm2, 1440 mW/cm2, 2880 mW /cm2 a 5760 mW/cm2). Před zvýšením intenzity se snímač posune přibližně o 5 mm dozadu. Excitační skeny budou okamžitě analyzovány na důkaz aktivace BOLD. Po posledním excitačním skenu se parametry LIFUP změní na inhibiční parametry: Tone Burst Duration = 0,5 ms a Pulse Repetition Frequency = 100 Hz).

Chirurgická resekce a histologie Po chirurgické resekci předního temporálního laloku bude na resekované tkáni provedena histologie, aby se hledaly známky poškození tkáně, které není charakteristické pro epilepsii temporálního laloku nebo které bylo dříve identifikováno na rutinní MRI mozku.

Tříměsíční sledování Po třech měsících chirurg epilepsie zhodnotí hojení operačních ran a provede strukturální MR. Výsledky budou hlášeny zpět vyšetřovateli.

Sledování po šesti měsících Po šesti měsících provede chirurg epilepsie neurologické vyšetření a několik neuropsychiatrických dotazníků s použitím vlastní zprávy Brief Symptom Inventory (BSI), sebehodnocení Beck Depression Inventory (BDI), neuropsychiatrické baterie testů. popsané v části 9.2.4 níže, MINI a Mini Posouzení duševního stavu.

Neuropsychiatrická baterie testů Následující baterie neuropsychiatrických testů bude provedena u subjektů studie při jedné ze standardních klinických návštěv účastníka jako součást jejich standardní klinické péče a při návštěvě 2 po sonikační proceduře LIFUP. Tato baterie testů byla navržena tak, aby nenarušovala jejich standardní klinickou péči. Skóre návštěvy 2 bude porovnáno se skóre návštěvy 1 (základní hodnota), aby se vyhodnotily neuropsychiatrické změny jako výsledek postupu LIFUP.

Účastníci účtu pro zabavení budou instruováni, aby si vedli denní záznam všech zabavení od data udělení souhlasu do data operace.

Monitorování srdečního tepu a krevního tlaku Pacientovi bude připevněn monitor srdečního tepu. Pokud se srdeční frekvence během sonikace nebo bezprostředně po ní zvýší o více než 30 %, bude prováděna pravidelná kontrola krevního tlaku. Laboratoř vyšetřovatelů má kapacitu na měření těchto parametrů na MRI. Pokud se krevní tlak pacienta také zvýšil o více než 10 %, bude pacient ze studie vyřazen.

Monitorování EEG Rutinní elektrodová elektroencefalografie (EEG) zaznamenaná bezprostředně před a po relaci sonikace LIFUP. Záznam bude trvat přibližně 60 minut.

Bezprostředně před a bezprostředně po ošetření LIFUP bude provedeno 30minutové bdělé EEG s použitím skalpových elektrod umístěných podle mezinárodního systému 10-20 pro umístění elektrod.

Interim Safety Analysis Data budou analyzována po prvním subjektu, aby se určilo následné léčebné paradigma u dalších 2 subjektů. Po prvním účastníkovi budou vyšetřovatelem analyzována také histologická data. Pokud účastník vykazuje histologické poškození v kategorii a (tj. apoptóza, nevratné narušení hematoencefalické bariéry (BBB), ischemie) při dané intenzitě, pak budou výzkumníci pokračovat s další kohortou 2 účastníků, ale vyšetřovatelé již nebudou používat tuto intenzitu nebo vyšší intenzity. Pokud více než jeden účastník vykazuje histologické poškození ve stejné kategorii při nejnižší intenzitě (720 mW/cm2), bude studie zastavena.

Biostatistická analýza

Statistické analýzy budou prováděny pomocí SAS® v9.3 nebo vyšší (SAS Institute, Cary NC, USA).

Všechny statistické analýzy bezpečnostních a výkonnostních opatření budou ve své podstatě popisné. Spojité proměnné budou shrnuty průměrem, směrodatnou odchylkou, minimem, mediánem a maximem a kategorické proměnné počtem a procentem. V případě potřeby budou poskytnuty intervaly spolehlivosti.

Pokud se u jednoho pacienta provede více hodnocení, statistiky popsané níže budou vhodně upraveny tak, aby vyhovovaly korelaci v rámci pacienta.

Proměnné demografické, lékařské a klinické anamnézy budou uvedeny do tabulky. Spojité proměnné budou shrnuty průměrem, směrodatnou odchylkou, minimem, mediánem a maximem a kategorické proměnné počtem a procentem.

Budou poskytnuty počty pacientů, kteří byli zařazeni a dokončili každou návštěvu studie, stejně jako důvody pro všechna přerušení registrace, seskupené podle hlavních důvodů (např. ztráta při sledování, nežádoucí příhoda). Rovněž bude poskytnut seznam přerušených pacientů, odchylek od protokolu a pacientů vyloučených z analýzy účinnosti.

Budou prezentovány histologické výsledky v resekované tkáni předního temporálního laloku.

Bude uvedeno srovnání všech skóre neurologického hodnocení při návštěvě před léčbou a při návštěvě po léčbě.

Bude prezentováno srovnání počtu epileptiformních výbojů a frekvence epileptiformních výbojů (DF) během 30 minut před a 30 minut po LIFUP.

Bude zobrazena změna signálu BOLD během nebo po sonikaci LIFUP.

Subjekty, které nemají platná data pro měření účinnosti, budou považovány za chybějící hodnoty. Žádná imputace se neplánuje.