Neuromodulazione ad ultrasuoni focalizzati per il trattamento dell'epilessia del lobo temporale (LIFUP)

La soppressione non invasiva e controllabile dell'attività cerebrale regionale può aprire nuove strade per il trattamento e la gestione dell'epilessia. Ci sono buone prove che la stimolazione diretta di fonti epilettogeniche può sopprimere con forza i tassi di crisi, ma finora i tentativi minimamente invasivi hanno mostrato un successo limitato. Attualmente non esistono procedure non invasive approvate per la soppressione delle crisi.

L'ecografia focalizzata (FUS) è ​​un nuovo potenziale trattamento promettente, perché può colpire qualsiasi regione del cervello, indipendentemente dalla profondità, con un'elevata specificità spaziale. FUS consente la consegna non invasiva di energia acustica a una regione cerebrale ben localizzata e circoscritta di pochi millimetri di diametro, depositando energia meccanica o termica. La possibilità di applicazione transcranica di FUS in aree cerebrali profonde è già stata dimostrata dal posizionamento strategico e dal funzionamento di una serie di trasduttori a ultrasuoni multipli.

Il dispositivo BrainSonix a ultrasuoni è un'alternativa non invasiva altamente innovativa alla stimolazione diretta. Sfruttando gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) non invasivi, BrainSonix, utilizzando un modello animale, ha trovato le prime prove della soppressione selettiva dell'attività neurale regionale nel cervello. È importante sottolineare che questi effetti erano non termici e reversibili. Sono necessari ulteriori studi per convalidare e caratterizzare il grado di effetti soppressivi sull'epilessia per garantire un'applicazione sicura nei soggetti umani. La pulsazione ultrasonica focalizzata a bassa intensità (LIFUP) differisce da HIFU perché le intensità degli ultrasuoni utilizzati sono di un ordine di grandezza inferiori rispetto a HIFU. Inoltre, mentre l'HIFU ablativo viene somministrato continuamente, il LIFUP viene somministrato a brevi impulsi, il che riduce il deposito di energia. I dati dei ricercatori e di altri hanno dimostrato che la somministrazione di ultrasuoni, come LIFUP, provoca un effetto neuromodulatore significativo, ma reversibile, impedendo al tessuto di essere danneggiato termicamente.

Procedure di studio

Visita 1 Valutazione La valutazione iniziale verrà eseguita poco dopo aver firmato il modulo di consenso. Il paziente incontrerà il medico e verranno raccolte informazioni demografiche di base e informazioni fisiche generali. Il paziente sarà inoltre sottoposto a una valutazione psichiatrica/neurologica, compreso un esame neurologico, e diversi questionari neuropsichiatrici utilizzando l'autovalutazione del Brief Symptom Inventory (BSI), l'autovalutazione del Beck Depression Inventory (BDI), una batteria neuropsichiatrica di test descritti in sezione 9.2.4 di seguito, il Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) e il Mini-Mental Status Assessment (MMSE). Saranno inoltre tenuti a completare un questionario di screening per la risonanza magnetica (MRI) per rilevare la presenza di eventuali dispositivi che potrebbero presentare un rischio per la sicurezza.

Visita 2 Trattamento e valutazione Alla visita 2, la posizione del focolaio epilettico sarà determinata sulla base di studi precedentemente eseguiti come parte della valutazione di routine dell'epilessia dell'individuo. La posizione del focus epilettico sarà determinata sulla base di studi precedentemente eseguiti come parte della valutazione di routine dell'epilessia dell'individuo. MRI cerebrale, elettroencefalogramma interictale (EEG), EEG ictale, tomografia a emissione di positroni interictale (PET), PET ictale, tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone interictale (SPECT), SPECT ictale, magnetoencefalografia interictale (MEG), MEG ictale e risonanza magnetica ( I dati della spettroscopia MR) possono essere disponibili e utilizzati per determinare la zona epilettogena di ciascun partecipante.

LIFUP verrà somministrato alla regione temporale sul lato da sottoporre a intervento chirurgico, all'interno del focolaio che produce convulsioni (come determinato dalla valutazione completa dell'epilessia). La sessione LIFUP si svolgerà nei 7 giorni precedenti l'operazione. Vedere la sezione 8.2.1 per maggiori dettagli sulla procedura di sonicazione LIFUP.

La frequenza cardiaca e la pressione sanguigna del soggetto saranno monitorate durante la procedura. L'elettroencefalografia di routine degli elettrodi (EEG) verrà registrata immediatamente prima e dopo la sessione di sonicazione LIFUP. La registrazione durerà circa 60 minuti.

Lo stesso esame neurologico e questionari neuropsichiatrici utilizzando l'autovalutazione del Brief Symptom Inventory (BSI), l'autovalutazione dell'inventario della depressione di Beck (BDI) e la batteria neuropsichiatrica di test sopra descritta saranno eseguiti anche alla Visita 2. Il test durerà circa 2 ore.

Procedura di sonicazione LIFUP

Le sonicazioni con ultrasuoni focalizzati a bassa intensità (LIFUP) saranno condotte utilizzando il dispositivo sperimentale LIFUP BX Pulsar 1002 prodotto dalla Brainsonix Corporation. LIFUP verrà somministrato alla regione temporale sul lato da sottoporre a intervento chirurgico, all'interno del focolaio che produce convulsioni (come determinato dalla valutazione completa dell'epilessia). Inoltre, durante il LIFUP verrà eseguita la registrazione della risonanza magnetica funzionale (fMRI) per determinare l'area di attività target e per spostare il fuoco del trasduttore verso quell'area. L'ecografia sarà focalizzata sull'area di massima attività all'interno del lobo temporale. La risonanza magnetica funzionale del cervello sarà ottenuta durante la sessione LIFUP. Inizialmente LIFUP verrà somministrato al di sotto della dose minima efficace determinata in precedenti esperimenti sugli animali. Durante la sessione LIFUP verranno somministrate fino a 8 sonicazioni. La dose totale di LIFUP non deve superare i 2 min. Il tempo totale all'interno della macchina per la risonanza magnetica sarà fino a 90 minuti.

Dopo che il partecipante è stato dotato del trasduttore, verrà inserito nella macchina per la risonanza magnetica e sottoposto a una serie di scansioni. Dopo aver posizionato il trasduttore sulla punta anteriore del lobo temporale, il partecipante verrà sottoposto a scansioni fMRI BOLD con eccitazione LIFUP: Tone Burst Duration = 2ms e Pulse Repetition Frequency = 250Hz) a quattro livelli di intensità (720mW/cm2, 1440mW/cm2, 2880mW /cm2 e 5760 mW/cm2). Prima di aumentare l'intensità, il trasduttore verrà spostato posteriormente di circa 5 mm. Le scansioni di eccitazione saranno analizzate immediatamente per la prova dell'attivazione BOLD. Dopo l'ultima scansione di eccitazione, i parametri LIFUP verranno modificati in parametri inibitori: Tone Burst Duration = 0,5ms e Pulse Repetition Frequency = 100Hz).

Resezione chirurgica e istologia Dopo la resezione chirurgica del lobo temporale anteriore, l'istologia verrà eseguita sul tessuto resecato per cercare prove di lesioni tissutali non caratteristiche dell'epilessia del lobo temporale o precedentemente identificate sulla risonanza magnetica cerebrale di routine.

Follow-up a tre mesi A tre mesi il chirurgo dell'epilessia valuterà la guarigione delle ferite chirurgiche e condurrà una RM strutturale. I risultati saranno riportati all'investigatore.

Follow-up a sei mesi A sei mesi il chirurgo dell'epilessia eseguirà un esame neurologico e diversi questionari neuropsichiatrici utilizzando l'autovalutazione del Brief Symptom Inventory (BSI), l'autovalutazione del Beck Depression Inventory (BDI), una batteria di test neuropsichiatrici descritto nella sezione 9.2.4 di seguito, il MINI e il Mini Mental Status Assessment.

Batteria di test neuropsichiatrici La seguente batteria di test neuropsichiatrici verrà eseguita sui soggetti dello studio in una delle visite cliniche standard del partecipante, come parte della loro cura clinica standard e alla visita 2 seguendo la procedura di sonicazione LIFUP. Questa batteria di test è stata progettata per non interferire con le loro cure cliniche standard. I punteggi della Visita 2 saranno confrontati con i punteggi della Visita 1 (di base) per valutare i cambiamenti neuropsichiatrici come risultato della procedura LIFUP.

I partecipanti all'account di sequestro saranno istruiti a mantenere un registro giornaliero di tutti i sequestri dalla data del consenso fino alla data dell'operazione.

Monitoraggio della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna Al paziente verrà apposto un cardiofrequenzimetro. Verrà eseguito un controllo periodico della pressione sanguigna se la frequenza cardiaca aumenta di oltre il 30% durante o immediatamente dopo la sonicazione. Il laboratorio degli investigatori ha la capacità di misurare quei parametri nella risonanza magnetica. Se anche la pressione sanguigna del paziente è aumentata di oltre il 10%, verrà ritirato dallo studio.

Monitoraggio EEG Elettroencefalografia di routine degli elettrodi (EEG) registrata immediatamente prima e dopo la sessione di sonicazione LIFUP. La registrazione durerà circa 60 minuti.

Immediatamente prima e immediatamente dopo il trattamento LIFUP verrà eseguito un EEG da sveglio di 30 minuti utilizzando elettrodi del cuoio capelluto posizionati secondo il sistema internazionale 10-20 di posizionamento degli elettrodi.

Analisi di sicurezza ad interim I dati saranno analizzati dopo il primo soggetto al fine di determinare il successivo paradigma di trattamento nei successivi 2 soggetti. Dopo il primo partecipante, lo sperimentatore analizzerà anche i dati istologici. Se il partecipante mostra un danno istologico nella categoria a (es. apoptosi, rottura irreversibile della barriera emato-encefalica (BBB), ischemia) a una data intensità, quindi gli investigatori continueranno con la successiva coorte di 2 partecipanti, ma gli investigatori non useranno più quell'intensità o intensità più elevate. Se più di un partecipante mostra un danno istologico nella stessa categoria all'intensità più bassa (720 mW/cm2), lo studio verrà interrotto.

Analisi biostatistica

Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando SAS® v9.3 o superiore (SAS Institute, Cary NC, USA).

Tutte le analisi statistiche delle misure di sicurezza e prestazioni saranno di natura descrittiva. Le variabili continue saranno riassunte da media, deviazione standard, minimo, mediana e massimo e le variabili categoriali da conteggio e percentuale. Se del caso, saranno forniti intervalli di confidenza.

Se vengono effettuate più valutazioni in un singolo paziente, le statistiche descritte di seguito verranno opportunamente modificate per accogliere la correlazione all'interno del paziente.

Verranno tabulate le variabili demografiche, mediche e di storia clinica. Le variabili continue saranno riassunte da media, deviazione standard, minimo, mediana e massimo e le variabili categoriali da conteggio e percentuale.

Verranno forniti i numeri di pazienti che sono stati arruolati e hanno completato ciascuna visita dello studio, nonché i motivi di tutte le interruzioni dell'arruolamento, raggruppati per motivo principale (ad esempio, perdita al follow-up, evento avverso). Verrà fornito anche un elenco di pazienti interrotti, deviazioni dal protocollo e pazienti esclusi dall'analisi di efficacia.

Verranno presentati i risultati istologici nel tessuto resecato del lobo temporale anteriore.

Verrà presentato il confronto di tutti i punteggi di valutazione neurologica alla visita pre-trattamento e alla visita post-trattamento.

Verrà presentato il confronto tra il numero di scariche epilettiformi e la frequenza delle scariche epilettiformi (DF) durante un periodo di 30 minuti prima e un periodo di 30 minuti dopo LIFUP.

Verrà presentato il cambiamento nel segnale BOLD durante o dopo la sonicazione LIFUP.

I soggetti che non dispongono di dati validi per le misure di efficacia verranno trattati come valori mancanti. Non è prevista alcuna imputazione.