Фокусированная ультразвуковая нейромодуляция для лечения височной эпилепсии (LIFUP)

Неинвазивное и контролируемое подавление региональной активности мозга может открыть новые возможности для лечения эпилепсии. Имеются убедительные доказательства того, что прямая стимуляция эпилептогенных источников может сильно подавить частоту припадков, но до сих пор малоинвазивные попытки показали ограниченный успех. В настоящее время не существует одобренных неинвазивных процедур для подавления судорог.

Фокусированное ультразвуковое исследование (ФУЗИ) является многообещающим новым потенциальным методом лечения, поскольку оно может воздействовать на любую область мозга, независимо от глубины, с высокой пространственной специфичностью. ФУЗИ позволяет неинвазивно доставлять акустическую энергию в хорошо локализованную и ограниченную область мозга диаметром несколько миллиметров, выделяя механическую или тепловую энергию. Возможность транскраниального применения ФУЗИ в глубоких областях мозга уже была продемонстрирована стратегическим размещением и работой массива нескольких ультразвуковых преобразователей.

Ультразвуковое устройство BrainSonix представляет собой новейшую неинвазивную альтернативу прямой стимуляции. Используя неинвазивное высокоинтенсивное сфокусированное ультразвуковое исследование (HIFU), BrainSonix, используя животную модель, обнаружила ранние доказательства избирательного подавления региональной нервной активности в головном мозге. Важно отметить, что эти эффекты были нетепловыми и обратимыми. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить и охарактеризовать степень подавляющего воздействия на эпилепсию, чтобы обеспечить безопасное применение у людей. Пульсация сфокусированного ультразвука низкой интенсивности (LIFUP) отличается от HIFU, поскольку интенсивность используемого ультразвука на порядок ниже, чем HIFU. Кроме того, в то время как абляционная HIFU вводится непрерывно, LIFUP вводится короткими импульсами, что снижает выделение энергии. Данные исследователей и других авторов показали, что введение ультразвука, как и ЛИФУП, вызывает выраженный, но обратимый нейромодулирующий эффект, предотвращая при этом термическое повреждение тканей.

Процедуры исследования

Визит 1 Оценка Первая оценка будет проведена вскоре после подписания формы согласия. Пациент встретится с клиницистом, и будет собрана исходная демографическая информация и общая физическая информация. Пациент также пройдет психиатрическое/неврологическое обследование, включая неврологическое обследование, и несколько нейропсихиатрических опросников с использованием самоотчета Краткой инвентаризации симптомов (BSI), самоотчета по шкале депрессии Бека (BDI), нейропсихиатрической батареи тестов, описанных в раздел 9.2.4 ниже, мини-международное нейропсихиатрическое интервью (MINI) и мини-оценка психического статуса (MMSE). Они также должны будут заполнить анкету скрининга магнитно-резонансной томографии (МРТ), чтобы обнаружить наличие любых устройств, которые могут представлять угрозу безопасности.

Визит 2 Лечение и оценка Во время визита 2 место эпилептического очага будет определено на основе ранее проведенных исследований в рамках рутинной оценки состояния эпилепсии. Местоположение эпилептического очага будет определяться на основе ранее проведенных исследований в рамках рутинной оценки состояния эпилепсии. МРТ головного мозга, межприступная электроэнцефалограмма (ЭЭГ), иктальная ЭЭГ, межприступная позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), иктальная ПЭТ, межприступная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), иктальная ОФЭКТ, межприступная магнитоэнцефалография (МЭГ), иктальная МЭГ и магнитно-резонансная томография. Данные МР-спектроскопии могут быть доступны и использованы для определения эпилептогенной зоны каждого участника.

LIFUP будет вводиться в височную область на стороне операции, в очаге, вызывающем судороги (согласно комплексной оценке эпилепсии). Сеанс LIFUP будет проходить в течение 7 дней до операции. См. Раздел 8.2.1 для получения более подробной информации о процедуре LIFUP Sonication.

Во время процедуры будет контролироваться частота сердечных сокращений и артериальное давление пациента. Обычная электродная электроэнцефалография (ЭЭГ) будет записываться непосредственно до и после сеанса ультразвуковой обработки LIFUP. Запись продлится примерно 60 минут.

Тот же самый неврологический осмотр и нейропсихиатрические опросники с использованием самоотчета по Краткой инвентаризации симптомов (BSI), самооценки по шкале депрессии Бека (BDI) и набору нейропсихиатрических тестов, описанных выше, также будут выполнены во время визита 2. Тестирование продлится примерно 2 часа.

Процедура обработки ультразвуком LIFUP

Ультразвуковая обработка низкоинтенсивными сфокусированными ультразвуковыми пульсациями (LIFUP) будет проводиться с использованием экспериментального устройства LIFUP BX Pulsar 1002 производства Brainsonix Corporation. LIFUP будет вводиться в височную область на стороне операции, в очаге, вызывающем судороги (согласно комплексной оценке эпилепсии). Кроме того, во время LIFUP будет выполняться запись функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), чтобы определить целевую область активности и направить фокус датчика на эту область. Ультразвук будет сфокусирован на области наибольшей активности в височной доле. Во время сеанса LIFUP будет проводиться функциональная МРТ головного мозга. Первоначально LIFUP будет вводиться ниже минимальной эффективной дозы, определенной в предыдущих экспериментах на животных. Во время сеанса LIFUP будет проводиться до 8 ультразвуковых процедур. Общая доза ЛИФУП не должна превышать 2 мин. Общее время на аппарате МРТ составит до 90 минут.

После того, как участнику наденут датчик, его поместят в аппарат МРТ и проведут серию сканирований. После размещения датчика над передним концом височной доли участнику будет проведено фМРТ-сканирование BOLD с возбуждением LIFUP: длительность импульса тона = 2 мс и частота повторения импульсов = 250 Гц) при четырех уровнях интенсивности (720 мВт/см2, 1440 мВт/см2, 2880 мВт). /см2 и 5760 мВт/см2). Перед увеличением интенсивности датчик перемещают примерно на 5 мм назад. Сканирование возбуждения будет немедленно проанализировано для подтверждения активации BOLD. После последнего сканирования возбуждения параметры LIFUP будут изменены на параметры торможения: длительность импульса = 0,5 мс и частота повторения импульсов = 100 Гц).

Хирургическая резекция и гистология После хирургической резекции передней височной доли на резецированной ткани будет проведена гистология для поиска признаков повреждения ткани, не характерного для височной эпилепсии или ранее идентифицированного на обычной МРТ головного мозга.

Последующее наблюдение через три месяца Через три месяца хирург-эпилептолог оценит заживление послеоперационных ран и проведет структурную МРТ. О результатах будет сообщено следователю.

Последующее наблюдение через шесть месяцев Через шесть месяцев хирург-эпилептолог проведет неврологическое обследование и несколько нейропсихиатрических опросников, используя самоотчет по Краткой инвентаризации симптомов (BSI), самооценку по шкале депрессии Бека (BDI), набор нейропсихиатрических тестов. описанные в разделе 9.2.4 ниже, MINI и мини-оценка психического статуса.

Нейропсихиатрическая батарея тестов Следующая батарея нейропсихиатрических тестов будет проводиться на субъектах исследования во время одного из стандартных клинических посещений участников, как часть их стандартной клинической помощи и при посещении 2 после процедуры обработки ультразвуком LIFUP. Эта батарея тестов была разработана таким образом, чтобы не мешать их стандартной клинической помощи. Баллы визита 2 будут сравниваться с баллами визита 1 (базовый уровень) для оценки нейропсихиатрических изменений в результате процедуры LIFUP.

Участникам счета конфискации будет дано указание вести ежедневный журнал всех конфискаций с даты согласия до даты проведения операции.

Мониторинг частоты сердечных сокращений и артериального давления Пациенту будет прикреплен монитор частоты сердечных сокращений. Периодическая проверка артериального давления будет выполняться, если частота сердечных сокращений увеличивается более чем на 30% во время или сразу после ультразвуковой обработки. В лаборатории исследователей есть возможность измерить эти параметры с помощью МРТ. Если артериальное давление пациента также повысилось более чем на 10%, он будет исключен из исследования.

Мониторинг ЭЭГ Обычная электродная электроэнцефалография (ЭЭГ), записанная непосредственно до и после сеанса обработки ультразвуком LIFUP. Запись продлится примерно 60 минут.

30-минутная ЭЭГ в бодрствующем состоянии с использованием скальповых электродов, размещенных в соответствии с Международной системой размещения электродов 10-20, будет проводиться непосредственно до и сразу после процедуры LIFUP.

Промежуточный анализ безопасности Данные будут проанализированы после первого субъекта, чтобы определить последующую парадигму лечения для следующих 2 субъектов. После первого участника данные гистологии также будут проанализированы исследователем. Если у участника обнаруживаются гистологические повреждения категории а (т. апоптоз, необратимое нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), ишемия) при заданной интенсивности, то исследователи продолжат работу со следующей группой из 2 участников, но исследователи больше не будут использовать эту интенсивность или более высокие интенсивности. Если более чем у одного участника обнаруживаются гистологические повреждения в одной категории при самой низкой интенсивности (720 мВт/см2), то исследование будет остановлено.

Биостатистический анализ

Статистический анализ будет выполняться с использованием SAS® версии 9.3 или выше (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).

Весь статистический анализ показателей безопасности и эффективности будет носить описательный характер. Непрерывные переменные будут суммироваться по среднему значению, стандартному отклонению, минимуму, медиане и максимуму, а категориальные переменные — по количеству и проценту. При необходимости будут указаны доверительные интервалы.

Если для одного пациента проводится несколько оценок, описанная ниже статистика будет соответствующим образом изменена, чтобы учесть корреляцию внутри пациента.

Демографические, медицинские и клинические переменные истории будут сведены в таблицу. Непрерывные переменные будут суммироваться по среднему значению, стандартному отклонению, минимуму, медиане и максимуму, а категориальные переменные — по количеству и проценту.

Будет предоставлено количество пациентов, которые были зарегистрированы и завершили каждое посещение исследования, а также причины всех случаев прекращения участия в исследовании, сгруппированные по основным причинам (например, выпадение из-под наблюдения, нежелательное явление). Также будет предоставлен список прекращенных пациентов, отклонений от протокола и пациентов, исключенных из анализа эффективности.

Будут представлены результаты гистологического исследования резецированной ткани передней височной доли.

Будет представлено сравнение всех баллов неврологической оценки при посещении до лечения и при посещении после лечения.

Будет представлено сравнение количества эпилептиформных разрядов и частоты эпилептиформных разрядов (DF) в течение 30-минутного периода до и 30-минутного периода после LIFUP.

Будет представлено изменение ЖИРНОГО сигнала во время или после обработки ультразвуком LIFUP.

Субъекты, у которых нет достоверных данных для показателей эффективности, будут рассматриваться как отсутствующие значения. Вменение не планируется.