Fokuseret ultralydsneuromodulering til behandling af temporallapsepilepsi (LIFUP)

Ikke-invasiv og kontrollerbar undertrykkelse af regional hjerneaktivitet kan åbne nye veje til behandling og håndtering af epilepsi. Der er gode beviser for, at direkte stimulering af epileptogene kilder kraftigt kan undertrykke anfaldshyppigheden, men indtil videre har minimalt invasive forsøg vist begrænset succes. I øjeblikket er der ingen godkendte ikke-invasive procedurer til undertrykkelse af anfald.

Fokuseret ultralyd (FUS) er en lovende ny potentiel behandling, fordi den kan målrette enhver region i hjernen, uanset dybde, med høj rumlig specificitet. FUS muliggør ikke-invasiv levering af akustisk energi til et vellokaliseret og afgrænset hjerneområde på få millimeter i diameter, hvorved der afsættes mekanisk eller termisk energi. Muligheden for transkraniel anvendelse af FUS i dybe hjerneområder er allerede blevet demonstreret ved den strategiske placering og drift af en række flere ultralydstransducere.

Den ultralydsbaserede BrainSonix-enhed er et yderst nyt ikke-invasivt alternativ til direkte stimulering. Ved at udnytte ikke-invasiv høj-intensitet fokuseret ultralyd (HIFU), fandt BrainSonix, ved hjælp af en dyremodel, tidlige beviser på selektiv undertrykkelse af regional neural aktivitet i hjernen. Det er vigtigt, at disse effekter var ikke-termiske og reversible. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at validere og karakterisere graden af ​​undertrykkende virkning på epilepsi for at sikre sikker anvendelse hos mennesker. Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP) adskiller sig fra HIFU, fordi intensiteten af ​​den anvendte ultralyd er en størrelsesorden lavere end HIFU. Mens ablativ HIFU administreres kontinuerligt, administreres LIFUP også i korte pulser, hvilket reducerer energiaflejring. Efterforskernes og andres data har vist, at administration af ultralyd, som LIFUP, forårsager en signifikant, men reversibel, neuromodulerende effekt, samtidig med at det forhindrer vævet i at blive termisk beskadiget.

Studieprocedurer

Besøg 1 Vurdering Den indledende vurdering vil blive udført kort efter underskrivelse af samtykkeerklæringen. Patienten vil mødes med klinikeren og baseline demografiske oplysninger, og generel fysisk information vil blive indsamlet. Patienten vil også gennemgå en psykiatrisk/neurologisk evaluering, herunder en neurologisk undersøgelse, og flere neuropsykiatriske spørgeskemaer ved hjælp af Brief Symptom Inventory (BSI) selvrapport, Beck Depression Inventory (BDI) selvrapport, et neuropsykiatrisk batteri af tests beskrevet i afsnit 9.2.4 nedenfor, Mini-International Neuropsykiatrisk Samtale (MINI) og Mini-Mental Status Assessment (MMSE). De vil også være forpligtet til at udfylde et magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) screeningsspørgeskema for at opdage tilstedeværelsen af ​​enhver enhed, der kan udgøre en sikkerhedsrisiko.

Besøg 2 Behandling og vurdering Ved besøg 2 vil placeringen af ​​det epileptiske fokus blive fastlagt på baggrund af tidligere udførte undersøgelser som led i den enkeltes rutinemæssige epilepsievaluering. Placeringen af ​​det epileptiske fokus vil blive fastlagt ud fra tidligere udførte undersøgelser som led i den enkeltes rutinemæssige epilepsievaluering. Hjerne-MR, interiktal elektroencefalogram (EEG), ictal EEG, interiktal positronemissionstomografi (PET), ictal PET, interiktal enkeltfotonemission computertomografi (SPECT), ictal SPECT, interiktal magnetoencefalografi (MEG), ictal MEG og magnetisk resonans ( MR) spektroskopidata kan være tilgængelige og bruges til at bestemme hver deltagers epileptogene zone.

LIFUP vil blive indgivet til den temporale region på siden for at blive opereret, inden for det fokus, der producerer anfald (som bestemt af den omfattende epilepsievaluering). LIFUP session vil finde sted i løbet af de 7 dage før operationen. Se afsnit 8.2.1 for flere detaljer vedrørende LIFUP-sonikeringsproceduren.

Individets hjertefrekvens og blodtryk vil blive overvåget under proceduren. Rutinemæssig elektrodeelektroencefalografi (EEG) vil blive optaget umiddelbart før og efter LIFUP-sonicationssessionen. Optagelsen varer cirka 60 minutter.

Den samme neurologiske undersøgelse og neuropsykiatriske spørgeskemaer ved hjælp af selvrapporten Brief Symptom Inventory (BSI), selvrapporten Beck Depression Inventory (BDI) og det neuropsykiatriske batteri af test beskrevet ovenfor vil også blive udført ved besøg 2. Testen varer cirka 2 timer.

LIFUP Sonication Procedure

LIFUP (Low-Intensity Focused Ultrasound Pulsation) sonikeringer vil blive udført ved hjælp af LIFUP eksperimentelle enhed BX Pulsar 1002 produceret af Brainsonix Corporation. LIFUP vil blive indgivet til den temporale region på siden for at blive opereret, inden for det fokus, der producerer anfald (som bestemt af den omfattende epilepsievaluering). Derudover vil den funktionelle magnetresonansbilleddannelse (fMRI) optagelse blive udført under LIFUP for at bestemme målområdet for aktivitet og for at navigere transducerens fokus til dette område. Ultralyden vil være fokuseret på det højeste aktivitetsområde i tindingelappen. Funktionel MR af hjernen vil blive opnået under hele LIFUP-sessionen. Indledningsvis vil LIFUP blive indgivet under den mindste effektive dosis bestemt i tidligere dyreforsøg. Op til 8 sonikeringer vil blive administreret under LIFUP-sessionen. Den samlede dosis af LIFUP må ikke overstige 2 min. Den samlede tid i MR-maskinen vil være op til 90 minutter.

Efter at deltageren er udstyret med transduceren, placeres de i MR-maskinen og gennemgår en række scanninger. Efter at have placeret transduceren over den forreste spids af tindingelappen vil deltageren gennemgå fMRI BOLD-scanninger med LIFUP excitation: Tone Burst Duration = 2ms og Pulse Repetition Frequency = 250Hz) ved fire intensitetsniveauer (720mW/cm2, 1440mW/80m2,W /cm2 og 5760mW/cm2). Inden intensiteten øges, flyttes transduceren ca. 5 mm bagud. Excitationsscanningerne vil blive analyseret med det samme for tegn på BOLD aktivering. Efter den sidste excitationsscanning vil LIFUP-parametrene blive ændret til hæmmende parametre: Tone Burst Duration = 0,5ms og Pulse Repetition Frequency = 100Hz).

Kirurgisk resektion og histologi Efter kirurgisk resektion af den forreste temporallap vil der blive udført histologi på det resektionerede væv for at se efter tegn på vævsskade, der ikke er karakteristisk for temporallappens epilepsi eller tidligere identificeret på den rutinemæssige hjerne-MR.

Tre måneders opfølgning Efter tre måneder vil epilepsikirurgen vurdere helingen af ​​operationssåret og foretage en strukturel MR. Resultaterne vil blive rapporteret tilbage til efterforskeren.

Seks måneders opfølgning Efter seks måneder vil epilepsikirurgen udføre en neurogisk undersøgelse og flere neuropsykiatriske spørgeskemaer ved hjælp af selvrapporten Brief Symptom Inventory (BSI), selvrapporten Beck Depression Inventory (BDI), et neuropsykiatrisk batteri af tests. beskrevet i afsnit 9.2.4 nedenfor, MINI og Mini Mental Status Assessment.

Neuropsykiatrisk batteri af tests Følgende batteri af neuropsykiatriske tests vil blive udført på forsøgspersonerne ved et af deltagerens standard kliniske besøg, som en del af deres standard kliniske behandling og ved besøg 2 efter LIFUP sonikering procedure. Dette batteri af tests er designet til ikke at forstyrre deres standard kliniske behandling. Visit 2-scorerne vil blive sammenlignet med Visit 1 (Baseline)-scorerne for at vurdere neuropsykiatriske ændringer som følge af LIFUP-proceduren.

Deltagere på en beslaglæggelseskonto vil blive instrueret i at føre en daglig log over alle beslaglæggelser fra datoen for samtykke indtil datoen for operationen.

Overvågning af hjertefrekvens og blodtryk Patienten vil blive påsat en pulsmåler. En periodisk blodtrykskontrol vil blive udført, hvis hjertefrekvensen stiger mere end 30 % under eller umiddelbart efter sonikering. Efterforskernes laboratorium har kapacitet til at måle disse parametre i MRI. Hvis patientens blodtryk også er steget mere end 10 %, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

EEG-monitorering Rutinemæssig elektrodeelektroencefalografi (EEG) optaget umiddelbart før og efter LIFUP-sonikeringssessionen. Optagelsen varer cirka 60 minutter.

Et 30-minutters vågent EEG ved hjælp af hovedbundselektroder placeret i henhold til International 10-20 System for elektrodeplacering vil blive udført umiddelbart før og umiddelbart efter LIFUP-behandlingen.

Midlertidig sikkerhedsanalyse Dataene vil blive analyseret efter det første forsøgsperson for at bestemme det efterfølgende behandlingsparadigme i de næste 2 forsøgspersoner. Efter den første deltager vil histologidata også blive analyseret af investigator. Hvis deltageren viser histologisk skade i en kategori (dvs. apoptose, forstyrrelse af irreversibel blodhjernebarriere (BBB), iskæmi) ved en given intensitet, så fortsætter efterforskerne med den næste kohorte på 2 deltagere, men efterforskerne vil ikke længere bruge denne intensitet eller højere intensiteter. Hvis mere end én deltager viser histologiske skader i samme kategori ved den laveste intensitet (720mW/cm2), vil undersøgelsen blive stoppet.

Biostatistisk Analyse

Statistiske analyser vil blive udført ved brug af SAS® v9.3 eller højere (SAS Institute, Cary NC, USA).

Alle statistiske analyser af sikkerheds- og ydeevnemål vil være beskrivende. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret med et middel, standardafvigelse, minimum, median og maksimum, og kategoriske variabler med et antal og en procentdel. Konfidensintervaller vil blive angivet, hvor det er relevant.

Hvis der tages flere evalueringer på en enkelt patient, vil de statistikker, der er beskrevet nedenfor, blive modificeret på passende vis for at imødekomme den indre patientkorrelation.

Demografiske, medicinske og kliniske historievariabler vil blive opstillet i tabelform. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret med et middel, standardafvigelse, minimum, median og maksimum, og kategoriske variabler med et antal og en procentdel.

Antallet af patienter, der blev tilmeldt og gennemførte hvert besøg i undersøgelsen, vil blive oplyst, såvel som årsagerne til alle afbrydelser af indskrivning, grupperet efter hovedårsag (f.eks. tabt til opfølgning, uønsket hændelse). En liste over seponerede patienter, protokolafvigelser og patienter, der er udelukket fra effektivitetsanalysen, vil også blive leveret.

Histologiske resultater i det resektionerede væv i den forreste temporallap vil blive præsenteret.

Sammenligning af alle neurologiske vurderingsscore ved før-behandlingsbesøget og ved efterbehandlingsbesøget vil blive præsenteret.

Sammenligning af antallet af epileptiforme udledninger og epileptiforme udledningsfrekvenser (DF) i løbet af en 30-minutters periode før og en 30-minutters periode efter LIFUP vil blive præsenteret.

Ændring i FED-signal under eller efter LIFUP-sonikering vil blive præsenteret.

Forsøgspersoner, der ikke har valide data for effektmålene, vil blive behandlet som manglende værdier. Der er ikke planlagt nogen imputation.