Skoncentrowana neuromodulacja ultradźwiękowa w leczeniu padaczki skroniowej (LIFUP)

Nieinwazyjne i kontrolowane tłumienie regionalnej aktywności mózgu może otworzyć nowe możliwości leczenia i leczenia padaczki. Istnieją dobre dowody na to, że bezpośrednia stymulacja źródeł epileptogennych może silnie zmniejszyć częstość napadów, ale jak dotąd próby minimalnie inwazyjne przyniosły ograniczony sukces. Obecnie nie ma zatwierdzonych nieinwazyjnych procedur tłumienia napadów.

Skoncentrowane ultradźwięki (FUS) to obiecujące nowe potencjalne leczenie, ponieważ może celować w dowolny obszar mózgu, niezależnie od głębokości, z wysoką specyficznością przestrzenną. FUS pozwala na nieinwazyjne dostarczanie energii akustycznej do dobrze zlokalizowanego i odgraniczonego obszaru mózgu o średnicy kilku milimetrów, deponując energię mechaniczną lub cieplną. Możliwość przezczaszkowej aplikacji FUS do głębokich obszarów mózgu została już zademonstrowana poprzez strategiczne rozmieszczenie i działanie szeregu wielu przetworników ultradźwiękowych.

Ultradźwiękowe urządzenie BrainSonix jest wysoce nowatorską, nieinwazyjną alternatywą dla bezpośredniej stymulacji. Wykorzystując nieinwazyjne skupione ultradźwięki o wysokiej intensywności (HIFU), zespół BrainSonix na modelu zwierzęcym znalazł wczesne dowody na selektywne tłumienie regionalnej aktywności neuronów w mózgu. Co ważne, efekty te były nietermiczne i odwracalne. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia i scharakteryzowania stopnia działania tłumiącego na padaczkę w celu zapewnienia bezpiecznego stosowania u ludzi. Zogniskowana pulsacja ultradźwiękowa o niskim natężeniu (LIFUP) różni się od HIFU, ponieważ intensywność stosowanych ultradźwięków jest o rząd wielkości niższa niż HIFU. Ponadto, podczas gdy ablacyjny HIFU jest podawany w sposób ciągły, LIFUP jest podawany w krótkich impulsach, co zmniejsza depozycję energii. Dane badaczy i innych wykazały, że podawanie ultradźwięków, jako LIFUP, powoduje znaczący, ale odwracalny efekt neuromodulacyjny, jednocześnie zapobiegając termicznemu uszkodzeniu tkanki.

Procedury Studiów

Wizyta 1 Ocena Wstępna ocena zostanie przeprowadzona wkrótce po podpisaniu formularza zgody. Pacjent spotka się z klinicystą i zostaną zebrane podstawowe informacje demograficzne i ogólne informacje fizyczne. Pacjent zostanie również poddany ocenie psychiatrycznej/neurologicznej, w tym badaniu neurologicznemu i kilku kwestionariuszom neuropsychiatrycznym z wykorzystaniem samoopisu Krótkiego Inwentarza Objawów (BSI), samoopisu Inwentarza Depresji Becka (BDI), baterii testów neuropsychiatrycznych opisanych w sekcja 9.2.4 poniżej, Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) i Mini-Mental Status Assessment (MMSE). Będą również zobowiązani do wypełnienia kwestionariusza przesiewowego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu wykrycia obecności jakichkolwiek urządzeń, które mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa.

Wizyta 2 Leczenie i ocena Podczas wizyty 2 lokalizacja ogniska padaczkowego zostanie określona na podstawie wcześniej przeprowadzonych badań w ramach rutynowej oceny padaczki u danej osoby. Lokalizacja ogniska padaczkowego zostanie określona na podstawie wcześniej przeprowadzonych badań w ramach rutynowej oceny padaczki u danej osoby. MRI mózgu, elektroencefalogram międzynapadowy (EEG), EEG międzynapadowy, pozytonowa tomografia emisyjna (PET), PET, tomografia emisyjna pojedynczego fotonu międzynapadowego (SPECT), SPECT, magnetoencefalografia międzynapadowa (MEG), MEG i rezonans magnetyczny ( Dane spektroskopii MR) mogą być dostępne i wykorzystane do określenia strefy epileptogennej każdego uczestnika.

LIFUP zostanie podany w okolicę skroniową po stronie przeznaczonej do operacji, w obrębie ogniska powodującego napad drgawkowy (określony na podstawie kompleksowej oceny padaczki). Sesja LIFUP odbędzie się w ciągu 7 dni przed operacją. Patrz Sekcja 8.2.1, aby uzyskać więcej informacji na temat procedury sonikacji LIFUP.

Tętno pacjenta i ciśnienie krwi będą monitorowane podczas zabiegu. Rutynowa elektroencefalografia elektrodowa (EEG) zostanie zarejestrowana bezpośrednio przed i po sesji sonikacji LIFUP. Nagranie potrwa około 60 minut.

To samo badanie neurologiczne i kwestionariusze neuropsychiatryczne z wykorzystaniem kwestionariusza krótkiego opisu objawów (BSI), kwestionariusza depresji Becka (BDI) oraz baterii testów neuropsychiatrycznych opisanych powyżej zostaną również przeprowadzone podczas wizyty 2. Testy potrwają około 2 godzin.

Procedura sonikacji LIFUP

Sonikacje zogniskowanej pulsacji ultradźwiękowej o niskim natężeniu (LIFUP) zostaną przeprowadzone przy użyciu eksperymentalnego urządzenia LIFUP BX Pulsar 1002 wyprodukowanego przez firmę Brainsonix Corporation. LIFUP zostanie podany w okolicę skroniową po stronie przeznaczonej do operacji, w obrębie ogniska powodującego napad drgawkowy (określony na podstawie kompleksowej oceny padaczki). Ponadto podczas LIFUP zostanie wykonany zapis czynnościowego rezonansu magnetycznego (fMRI) w celu określenia docelowego obszaru aktywności i nakierowania przetwornika na ten obszar. Ultradźwięki zostaną skupione na obszarze o największej aktywności w obrębie płata skroniowego. Funkcjonalny MRI mózgu zostanie uzyskany podczas sesji LIFUP. Początkowo LIFUP będzie podawany poniżej minimalnej skutecznej dawki określonej w poprzednich doświadczeniach na zwierzętach. Podczas sesji LIFUP zostanie podanych do 8 sonikacji. Całkowita dawka LIFUP nie powinna przekraczać 2 min. Całkowity czas w urządzeniu MRI wyniesie do 90 minut.

Po założeniu przetwornika uczestnik zostanie umieszczony w aparacie MRI i poddany serii skanów. Po umieszczeniu głowicy nad przednim końcem płata skroniowego uczestnik zostanie poddany skanom fMRI BOLD ze wzbudzeniem LIFUP: Tone Burst Duration = 2ms i Pulse Repetition Frequency = 250Hz) na czterech poziomach intensywności (720mW/cm2, 1440mW/cm2, 2880mW /cm2 i 5760mW/cm2). Przed zwiększeniem intensywności przetwornik zostanie przesunięty o około 5 mm do tyłu. Skany wzbudzenia zostaną natychmiast przeanalizowane pod kątem dowodów aktywacji BOLD. Po ostatnim skanowaniu wzbudzenia parametry LIFUP zostaną zmienione na parametry hamujące: Tone Burst Duration = 0.5ms i Pulse Repetition Frequency = 100Hz).

Resekcja chirurgiczna i badanie histologiczne Po chirurgicznej resekcji przedniego płata skroniowego, na wyciętej tkance zostanie przeprowadzona histologia w celu wyszukania śladów uszkodzenia tkanki niecharakterystycznego dla padaczki płata skroniowego lub wcześniej zidentyfikowanego w rutynowym MRI mózgu.

Trzymiesięczna obserwacja Po trzech miesiącach chirurg zajmujący się epilepsją oceni gojenie się ran chirurgicznych i przeprowadzi strukturalny rezonans magnetyczny. Wyniki zostaną przekazane badaczowi.

Sześciomiesięczna obserwacja Po sześciu miesiącach chirurg zajmujący się epilepsją przeprowadzi badanie neurologiczne i kilka kwestionariuszy neuropsychiatrycznych, korzystając z samoopisu Krótkiego Inwentarza Objawów (BSI), samoopisu Inwentarza Depresji Becka (BDI), baterii testów neuropsychiatrycznych opisane w sekcji 9.2.4 poniżej, MINI i Mini Ocena Stanu Psychicznego.

Bateria testów neuropsychiatrycznych Poniższa bateria testów neuropsychiatrycznych zostanie przeprowadzona na badanych uczestnikach podczas jednej ze standardowych wizyt klinicznych uczestnika, w ramach standardowej opieki klinicznej oraz podczas wizyty 2 po procedurze sonikacji LIFUP. Ta bateria testów została zaprojektowana tak, aby nie kolidowała ze standardową opieką kliniczną. Wyniki z Wizyty 2 zostaną porównane z wynikami z Wizyty 1 (linia bazowa) w celu oceny zmian neuropsychiatrycznych w wyniku procedury LIFUP.

Uczestnicy Konta Przechwytywania zostaną poinstruowani, aby codziennie prowadzić dziennik wszystkich przejęć od daty wyrażenia zgody do daty przeprowadzenia operacji.

Monitorowanie tętna i ciśnienia krwi Pacjentowi zostanie zamocowany czujnik tętna. Okresowa kontrola ciśnienia krwi zostanie przeprowadzona, jeśli częstość akcji serca wzrośnie o więcej niż 30% podczas lub bezpośrednio po sonikacji. Laboratorium badaczy ma możliwość pomiaru tych parametrów w MRI. Jeśli ciśnienie krwi pacjenta również wzrośnie o więcej niż 10%, zostanie on wycofany z badania.

Monitorowanie EEG Rutynowa elektroencefalografia elektrodowa (EEG) rejestrowana bezpośrednio przed i po sesji sonikacji LIFUP. Nagranie potrwa około 60 minut.

Bezpośrednio przed i bezpośrednio po zabiegu LIFUP zostanie wykonane 30-minutowe badanie EEG w stanie czuwania przy użyciu elektrod umieszczonych na skórze głowy zgodnie z Międzynarodowym Systemem Umiejscowienia Elektrod 10-20.

Tymczasowa analiza bezpieczeństwa Dane zostaną przeanalizowane po pierwszym pacjencie w celu określenia dalszego schematu leczenia u kolejnych 2 pacjentów. Po pierwszym uczestniku badacz przeanalizuje również dane histologiczne. Jeśli uczestnik wykaże uszkodzenie histologiczne w kategorii a (tj. apoptoza, nieodwracalne przerwanie bariery krew-mózg (BBB), niedokrwienie) przy danej intensywności, wówczas badacze będą kontynuować z następną kohortą 2 uczestników, ale badacze nie będą już stosować tej intensywności ani wyższych intensywności. Jeśli więcej niż jeden uczestnik wykaże uszkodzenie histologiczne w tej samej kategorii przy najniższym natężeniu (720 mW/cm2), badanie zostanie przerwane.

Analiza biostatystyczna

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS® w wersji 9.3 lub nowszej (SAS Institute, Cary NC, USA).

Wszystkie analizy statystyczne środków bezpieczeństwa i wydajności będą miały charakter opisowy. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą średniej, odchylenia standardowego, minimum, mediany i maksimum, a zmienne kategoryczne za pomocą liczby i wartości procentowych. W stosownych przypadkach zostaną podane przedziały ufności.

Jeśli u jednego pacjenta przeprowadza się wiele ocen, statystyki opisane poniżej zostaną odpowiednio zmodyfikowane, aby uwzględnić korelację wewnątrz pacjenta.

Zmienne demograficzne, historii medycznej i klinicznej zostaną zestawione w tabeli. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą średniej, odchylenia standardowego, minimum, mediany i maksimum, a zmienne kategoryczne za pomocą liczby i wartości procentowych.

Zostaną podane liczby pacjentów, którzy zostali zapisani i ukończyli każdą wizytę w badaniu, a także przyczyny wszystkich przerwań rejestracji, pogrupowane według głównych przyczyn (np. utrata obserwacji, zdarzenie niepożądane). Dostarczona zostanie również lista pacjentów, którzy przerwali leczenie, odchylenia od protokołu i pacjentów wykluczonych z analizy skuteczności.

Przedstawione zostaną wyniki badań histopatologicznych w wyciętej tkance przedniego płata skroniowego.

Przedstawione zostanie porównanie wszystkich wyników oceny neurologicznej na wizycie przed leczeniem i na wizycie po leczeniu.

Przedstawione zostanie porównanie liczby wyładowań padaczkopodobnych i częstości wyładowań padaczkopodobnych (DF) w okresie 30 minut przed i 30 minut po LIFUP.

Zostanie przedstawiona zmiana sygnału BOLD podczas lub po sonikacji LIFUP.

Pacjenci, którzy nie mają ważnych danych dla miar skuteczności, będą traktowani jako brakujące wartości. Nie planuje się imputacji.