Neuromodulation par ultrasons focalisés pour le traitement de l'épilepsie du lobe temporal (LIFUP)

La suppression non invasive et contrôlable de l'activité cérébrale régionale peut ouvrir de nouvelles voies pour le traitement et la gestion de l'épilepsie. Il existe de bonnes preuves que la stimulation directe des sources épileptogènes peut supprimer puissamment les taux de crises, mais jusqu'à présent, les tentatives peu invasives ont montré un succès limité. Actuellement, il n'existe aucune procédure non invasive approuvée pour la suppression des crises.

L'échographie focalisée (FUS) est un nouveau traitement potentiel prometteur, car il peut cibler n'importe quelle région du cerveau, quelle que soit sa profondeur, avec une spécificité spatiale élevée. Le FUS permet la délivrance non invasive d'énergie acoustique à une région cérébrale bien localisée et circonscrite de quelques millimètres de diamètre, déposant de l'énergie mécanique ou thermique. La possibilité d'une application transcrânienne de FUS dans les zones cérébrales profondes a déjà été démontrée par le placement stratégique et le fonctionnement d'un réseau de plusieurs transducteurs à ultrasons.

L'appareil BrainSonix à ultrasons est une alternative non invasive très nouvelle à la stimulation directe. En capitalisant sur les ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU) non invasifs, BrainSonix, à l'aide d'un modèle animal, a trouvé des preuves précoces de la suppression sélective de l'activité neuronale régionale dans le cerveau. Il est important de noter que ces effets étaient non thermiques et réversibles. Une étude plus approfondie est nécessaire pour valider et caractériser le degré d'effets suppressifs sur l'épilepsie afin d'assurer une application sûre chez les sujets humains. La pulsation ultrasonore focalisée de faible intensité (LIFUP) diffère de HIFU car les intensités d'ultrasons utilisées sont d'un ordre de grandeur inférieur à HIFU. De plus, alors que l'HIFU ablatif est administré en continu, le LIFUP est administré par impulsions courtes, ce qui réduit le dépôt d'énergie. Les données des enquêteurs et d'autres ont démontré que l'administration d'ultrasons, comme LIFUP, provoque un effet neuromodulateur significatif, mais réversible, tout en empêchant les tissus d'être thermiquement endommagés.

Procédures d'étude

Visite 1 Évaluation L'évaluation initiale sera effectuée peu de temps après la signature du formulaire de consentement. Le patient rencontrera le clinicien et des informations démographiques de base et des informations physiques générales seront collectées. Le patient subira également une évaluation psychiatrique/neurologique, y compris un examen neurologique, et plusieurs questionnaires neuropsychiatriques utilisant l'auto-évaluation du Brief Symptom Inventory (BSI), l'auto-évaluation de l'Inventaire de la dépression de Beck (BDI), une batterie de tests neuropsychiatriques décrits dans section 9.2.4 ci-dessous, le Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) et le Mini-Mental Status Assessment (MMSE). Ils devront également remplir un questionnaire de dépistage par imagerie par résonance magnétique (IRM) pour détecter la présence de tout appareil pouvant présenter un risque pour la sécurité.

Visite 2 Traitement et évaluation Lors de la visite 2, l'emplacement du foyer épileptique sera déterminé sur la base d'études réalisées précédemment dans le cadre de l'évaluation de l'épilepsie de routine de l'individu. L'emplacement du foyer épileptique sera déterminé sur la base d'études réalisées précédemment dans le cadre de l'évaluation de l'épilepsie de routine de l'individu. IRM cérébrale, électroencéphalogramme (EEG) intercritique, EEG critique, tomographie par émission de positrons (TEP) intercritique, TEP critique, tomographie informatisée d'émission de photon unique intercritique (SPECT), SPECT critique, magnétoencéphalographie intercritique (MEG), MEG critique et résonance magnétique ( MR) des données de spectroscopie peuvent être disponibles et utilisées pour déterminer la zone épileptogène de chaque participant.

LIFUP sera administré dans la région temporale du côté devant subir une intervention chirurgicale, dans le foyer produisant des crises (tel que déterminé par l'évaluation complète de l'épilepsie). La séance LIFUP aura lieu durant les 7 jours précédant l'opération. Voir la section 8.2.1 pour plus de détails concernant la procédure de sonication LIFUP.

La fréquence cardiaque et la pression artérielle du sujet seront surveillées pendant la procédure. L'électroencéphalographie à électrodes (EEG) de routine sera enregistrée immédiatement avant et après la séance de sonication LIFUP. L'enregistrement durera environ 60 minutes.

Le même examen neurologique et les mêmes questionnaires neuropsychiatriques utilisant l'auto-évaluation de l'inventaire des symptômes brefs (BSI), l'auto-évaluation de l'inventaire de la dépression de Beck (BDI) et la batterie de tests neuropsychiatriques décrits ci-dessus seront également effectués lors de la visite 2. Les tests dureront environ 2 heures.

Procédure de sonication LIFUP

Les sonications à ultrasons focalisés de faible intensité (LIFUP) seront réalisées à l'aide du dispositif expérimental LIFUP BX Pulsar 1002 produit par Brainsonix Corporation. LIFUP sera administré dans la région temporale du côté devant subir une intervention chirurgicale, dans le foyer produisant des crises (tel que déterminé par l'évaluation complète de l'épilepsie). De plus, l'enregistrement d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) sera effectué pendant le LIFUP pour déterminer la zone d'activité cible et pour diriger la mise au point du transducteur vers cette zone. L'échographie sera focalisée sur la zone d'activité la plus élevée du lobe temporal. Une IRM fonctionnelle du cerveau sera obtenue tout au long de la séance LIFUP. Initialement, LIFUP sera administré en dessous de la dose minimale efficace déterminée lors d'expérimentations animales antérieures. Jusqu'à 8 sonications seront administrées pendant la session LIFUP. La dose totale de LIFUP ne doit pas dépasser 2 min. Le temps total dans l'appareil IRM sera jusqu'à 90 minutes.

Une fois que le participant est équipé du transducteur, il sera placé dans l'appareil IRM et subira une série d'examens. Après avoir placé le transducteur sur la pointe antérieure du lobe temporal, le participant subira des scans IRMf BOLD avec excitation LIFUP : durée de la tonalité = 2 ms et fréquence de répétition des impulsions = 250 Hz) à quatre niveaux d'intensité (720 mW/cm2, 1 440 mW/cm2, 2 880 mW /cm2 et 5760mW/cm2). Avant d'augmenter l'intensité, le transducteur sera déplacé d'environ 5 mm vers l'arrière. Les scans d'excitation seront analysés immédiatement pour la preuve de l'activation BOLD. Après le dernier balayage d'excitation, les paramètres LIFUP seront modifiés en paramètres inhibiteurs : durée de la salve de tonalité = 0,5 ms et fréquence de répétition des impulsions = 100 Hz).

Résection chirurgicale et histologie Après la résection chirurgicale du lobe temporal antérieur, une histologie sera effectuée sur le tissu réséqué pour rechercher des signes de lésions tissulaires non caractéristiques de l'épilepsie du lobe temporal ou précédemment identifiées sur l'IRM cérébrale de routine.

Suivi de trois mois Au bout de trois mois, le chirurgien spécialiste de l'épilepsie évaluera la cicatrisation des plaies chirurgicales et procédera à une IRM structurelle. Les résultats seront communiqués à l'investigateur.

Suivi de six mois Au bout de six mois, le chirurgien spécialiste de l'épilepsie procédera à un examen neurologique et à plusieurs questionnaires neuropsychiatriques en utilisant l'auto-évaluation du Brief Symptom Inventory (BSI), l'auto-évaluation de l'Inventaire de la dépression de Beck (BDI), une batterie de tests neuropsychiatriques décrit dans la section 9.2.4 ci-dessous, le MINI et le Mini Mental Status Assessment.

Batterie de tests neuropsychiatriques La batterie de tests neuropsychiatriques suivante sera effectuée sur les sujets de l'étude lors de l'une des visites cliniques standard du participant, dans le cadre de leurs soins cliniques standard et lors de la visite 2 suivant la procédure de sonication LIFUP. Cette batterie de tests a été conçue pour ne pas interférer avec leurs soins cliniques standard. Les scores de la visite 2 seront comparés aux scores de la visite 1 (référence) pour évaluer les changements neuropsychiatriques résultant de la procédure LIFUP.

Les participants au compte de saisie seront chargés de tenir un journal quotidien de toutes les saisies à partir de la date du consentement jusqu'à la date de l'opération.

Surveillance de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle Le patient sera muni d'un moniteur de fréquence cardiaque. Une vérification périodique de la tension artérielle sera effectuée si la fréquence cardiaque augmente de plus de 30 % pendant ou immédiatement après la sonication. Le laboratoire des investigateurs a la capacité de mesurer ces paramètres en IRM. Si la tension artérielle du patient a également augmenté de plus de 10 %, il sera retiré de l'étude.

Surveillance EEG Électroencéphalographie à électrodes (EEG) de routine enregistrée immédiatement avant et après la séance de sonication LIFUP. L'enregistrement durera environ 60 minutes.

Un EEG éveillé de 30 minutes utilisant des électrodes du cuir chevelu placées selon le système international 10-20 de placement des électrodes sera effectué immédiatement avant et immédiatement après le traitement LIFUP.

Analyse de sécurité intermédiaire Les données seront analysées après le premier sujet afin de déterminer le paradigme de traitement ultérieur chez les 2 sujets suivants. Après le premier participant, les données histologiques seront également analysées par l'investigateur. Si le participant présente des dommages histologiques dans la catégorie a (c'est-à-dire apoptose, perturbation irréversible de la barrière hémato-encéphalique (BHE), ischémie) à une intensité donnée, les chercheurs continueront avec la prochaine cohorte de 2 participants, mais les chercheurs n'utiliseront plus cette intensité ou des intensités plus élevées. Si plus d'un participant présente des dommages histologiques dans la même catégorie à l'intensité la plus faible (720 mW/cm2), l'étude sera arrêtée.

Analyse biostatistique

Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de SAS® v9.3 ou supérieur (SAS Institute, Cary NC, USA).

Toutes les analyses statistiques des mesures de sécurité et de performance seront de nature descriptive. Les variables continues seront résumées par une moyenne, un écart-type, un minimum, une médiane et un maximum, et les variables catégorielles par un nombre et un pourcentage. Des intervalles de confiance seront fournis le cas échéant.

Si plusieurs évaluations sont prises chez un seul patient, les statistiques décrites ci-dessous seront modifiées de manière appropriée pour tenir compte de la corrélation intra-patient.

Les variables démographiques, médicales et d'antécédents cliniques seront tabulées. Les variables continues seront résumées par une moyenne, un écart-type, un minimum, une médiane et un maximum, et les variables catégorielles par un nombre et un pourcentage.

Le nombre de patients qui ont été inscrits et ont terminé chaque visite de l'étude seront fournis, ainsi que les raisons de tous les abandons d'inscription, regroupés par raison principale (par exemple, perdu de vue, événement indésirable). Une liste des patients abandonnés, des écarts de protocole et des patients exclus de l'analyse d'efficacité sera également fournie.

Les résultats histologiques dans le tissu réséqué du lobe temporal antérieur seront présentés.

La comparaison de tous les scores d'évaluation neurologique lors de la visite pré-traitement et lors de la visite post-traitement sera présentée.

La comparaison du nombre de décharges épileptiformes et de la fréquence des décharges épileptiformes (DF) pendant une période de 30 minutes avant et une période de 30 minutes après LIFUP sera présentée.

Le changement de signal BOLD pendant ou après la sonication LIFUP sera présenté.

Les sujets qui ne disposent pas de données valides pour les mesures d'efficacité seront traités comme des valeurs manquantes. Aucune imputation n'est prévue.