Fokussierte Ultraschall-Neuromodulation zur Behandlung von Temporallappen-Epilepsie (LIFUP)

Die nicht-invasive und kontrollierbare Unterdrückung der regionalen Gehirnaktivität kann neue Wege für die Behandlung und das Management von Epilepsie eröffnen. Es gibt gute Beweise dafür, dass die direkte Stimulation epileptogener Quellen die Anfallsraten stark unterdrücken kann, aber bisher haben minimalinvasive Versuche nur begrenzten Erfolg gezeigt. Derzeit gibt es keine zugelassenen nicht-invasiven Verfahren zur Anfallsunterdrückung.

Fokussierter Ultraschall (FUS) ist eine vielversprechende neue potenzielle Behandlung, da er jede Region im Gehirn unabhängig von der Tiefe mit hoher räumlicher Spezifität anvisieren kann. FUS ermöglicht die nicht-invasive Abgabe von akustischer Energie an eine gut lokalisierte und umschriebene Gehirnregion mit einem Durchmesser von wenigen Millimetern, wobei mechanische oder thermische Energie abgegeben wird. Die Möglichkeit der transkraniellen Anwendung von FUS in tiefe Hirnareale wurde bereits durch die strategische Platzierung und den Betrieb einer Reihe von mehreren Ultraschallwandlern demonstriert.

Das ultraschallbasierte BrainSonix-Gerät ist eine hochgradig neuartige nicht-invasive Alternative zur direkten Stimulation. BrainSonix nutzte nicht-invasiven hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) und fand anhand eines Tiermodells frühe Hinweise auf eine selektive Unterdrückung regionaler neuraler Aktivität im Gehirn. Wichtig ist, dass diese Effekte nicht thermisch und reversibel waren. Weitere Studien sind erforderlich, um den Grad der unterdrückenden Wirkung auf Epilepsie zu validieren und zu charakterisieren, um eine sichere Anwendung bei Menschen zu gewährleisten. Low Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP) unterscheidet sich von HIFU, da die Intensitäten des verwendeten Ultraschalls um eine Größenordnung niedriger sind als bei HIFU. Während ablatives HIFU kontinuierlich verabreicht wird, wird LIFUP in kurzen Impulsen verabreicht, wodurch die Energieabgabe reduziert wird. Die Daten der Forscher und anderer haben gezeigt, dass die Verabreichung von Ultraschall als LIFUP einen signifikanten, aber reversiblen, neuromodulatorischen Effekt hervorruft und gleichzeitig verhindert, dass das Gewebe thermisch geschädigt wird.

Studienverfahren

Besuch 1 Beurteilung Die erste Beurteilung wird kurz nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durchgeführt. Der Patient wird sich mit dem Arzt treffen und demografische Basisdaten sowie allgemeine körperliche Informationen werden gesammelt. Der Patient wird auch einer psychiatrischen/neurologischen Untersuchung unterzogen, einschließlich einer neurologischen Untersuchung, und mehreren neuropsychiatrischen Fragebögen unter Verwendung des Selbstberichts des Brief Symptom Inventory (BSI), des Selbstberichts des Beck Depression Inventory (BDI), einer neuropsychiatrischen Testbatterie, die in beschrieben wird Abschnitt 9.2.4 unten, das Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) und das Mini-Mental Status Assessment (MMSE). Sie müssen außerdem einen Screening-Fragebogen zur Magnetresonanztomographie (MRT) ausfüllen, um das Vorhandensein von Geräten zu erkennen, die ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten.

Behandlung und Beurteilung bei Visite 2 Bei Visite 2 wird die Lokalisation des Epilepsieherds auf der Grundlage zuvor durchgeführter Untersuchungen im Rahmen der routinemäßigen Epilepsieuntersuchung des Patienten bestimmt. Der Ort des epileptischen Fokus wird auf der Grundlage zuvor durchgeführter Studien als Teil der routinemäßigen Epilepsie-Bewertung des Patienten bestimmt. Hirn-MRT, interiktales Elektroenzephalogramm (EEG), iktales EEG, interiktale Positronen-Emissions-Tomographie (PET), iktale PET, interiktale Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT), iktale SPECT, interiktale Magnetoenzephalographie (MEG), iktale MEG und Magnetresonanz ( MR)-Spektroskopiedaten können verfügbar sein und verwendet werden, um die epileptogene Zone jedes Teilnehmers zu bestimmen.

LIFUP wird in der Schläfenregion auf der Seite verabreicht, die operiert werden soll, innerhalb des Fokus, der Anfälle verursacht (wie durch die umfassende Epilepsie-Bewertung bestimmt). Die LIFUP-Sitzung findet in den 7 Tagen vor der Operation statt. Weitere Einzelheiten zum LIFUP-Ultraschallverfahren finden Sie in Abschnitt 8.2.1.

Die Herzfrequenz und der Blutdruck des Probanden werden während des Verfahrens überwacht. Unmittelbar vor und nach der LIFUP-Beschallungssitzung wird eine routinemäßige Elektroden-Elektroenzephalographie (EEG) aufgezeichnet. Die Aufnahme dauert etwa 60 Minuten.

Die gleiche neurologische Untersuchung und die gleichen neuropsychiatrischen Fragebögen unter Verwendung des Selbstberichts des Brief Symptom Inventory (BSI), des Selbstberichts des Beck Depression Inventory (BDI) und der oben beschriebenen neuropsychiatrischen Testbatterie werden auch bei Besuch 2 durchgeführt. Die Prüfung dauert ungefähr 2 Stunden.

LIFUP-Beschallungsverfahren

Low-Intensity Focused Ultrasound Pulsation (LIFUP)-Beschallungen werden unter Verwendung des LIFUP-Versuchsgeräts BX Pulsar 1002, hergestellt von der Brainsonix Corporation, durchgeführt. LIFUP wird in der Schläfenregion auf der Seite verabreicht, die operiert werden soll, innerhalb des Fokus, der Anfälle verursacht (wie durch die umfassende Epilepsie-Bewertung bestimmt). Zusätzlich wird während des LIFUP die Aufzeichnung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) durchgeführt, um den Zielbereich der Aktivität zu bestimmen und den Fokus des Wandlers zu diesem Bereich zu navigieren. Der Ultraschall wird auf den Bereich mit der höchsten Aktivität innerhalb des Schläfenlappens fokussiert. Während der LIFUP-Sitzung wird eine funktionelle MRT des Gehirns durchgeführt. Zunächst wird LIFUP unterhalb der in früheren Tierversuchen ermittelten minimalen wirksamen Dosis verabreicht. Während der LIFUP-Sitzung werden bis zu 8 Beschallungen durchgeführt. Die Gesamtdosis von LIFUP darf 2 Minuten nicht überschreiten. Die Gesamtzeit im MRT-Gerät beträgt bis zu 90 Minuten.

Nachdem der Teilnehmer mit dem Schallkopf ausgestattet wurde, wird er in das MRT-Gerät gelegt und einer Reihe von Scans unterzogen. Nachdem der Schallkopf über der vorderen Spitze des Schläfenlappens platziert wurde, wird der Teilnehmer fMRI BOLD-Scans mit LIFUP-Anregung unterzogen: Tone Burst Duration = 2 ms und Pulse Repetition Frequency = 250 Hz) bei vier Intensitätsstufen (720 mW/cm2, 1440 mW/cm2, 2880 mW). /cm2 und 5760mW/cm2). Vor dem Erhöhen der Intensität wird der Schallkopf etwa 5 mm nach hinten bewegt. Die Anregungsscans werden sofort auf Hinweise auf eine BOLD-Aktivierung analysiert. Nach dem letzten Erregungsscan werden die LIFUP-Parameter in inhibitorische Parameter geändert: Tone Burst Duration = 0,5 ms und Pulse Repetition Frequency = 100 Hz).

Chirurgische Resektion und Histologie Nach der chirurgischen Resektion des vorderen Schläfenlappens wird eine Histologie am resezierten Gewebe durchgeführt, um nach Anzeichen einer Gewebeverletzung zu suchen, die nicht charakteristisch für eine Schläfenlappenepilepsie ist oder zuvor im routinemäßigen MRT des Gehirns festgestellt wurde.

Nachsorge nach drei Monaten Nach drei Monaten beurteilt der Epilepsiechirurg die Heilung der Operationswunden und führt eine strukturelle MRT durch. Die Ergebnisse werden an den Prüfer zurückgemeldet.

Sechsmonatige Nachsorge Nach sechs Monaten führt der Epilepsiechirurg eine neurogische Untersuchung und mehrere neuropsychiatrische Fragebögen unter Verwendung des Selbstberichts des Brief Symptom Inventory (BSI), des Selbstberichts des Beck Depression Inventory (BDI) und einer neuropsychiatrischen Testbatterie durch beschrieben in Abschnitt 9.2.4 unten, dem MINI und dem Mini Mental Status Assessment.

Neuropsychiatrische Testreihe Die folgende Reihe neuropsychiatrischer Tests wird an den Studienteilnehmern bei einem der klinischen Standardbesuche des Teilnehmers, als Teil ihrer klinischen Standardbehandlung und bei Besuch 2 nach dem LIFUP-Ultraschallverfahren durchgeführt. Diese Testreihe wurde so konzipiert, dass sie ihre klinische Standardversorgung nicht beeinträchtigt. Die Ergebnisse von Besuch 2 werden mit den Ergebnissen von Besuch 1 (Baseline) verglichen, um neuropsychiatrische Veränderungen als Ergebnis des LIFUP-Verfahrens zu beurteilen.

Beschlagnahmekontenteilnehmer werden angewiesen, ein tägliches Protokoll aller Beschlagnahmen vom Datum der Zustimmung bis zum Datum der Operation zu führen.

Herzfrequenz- und Blutdrucküberwachung Dem Patienten wird ein Herzfrequenzmonitor angelegt. Eine regelmäßige Blutdruckkontrolle wird durchgeführt, wenn die Herzfrequenz während oder unmittelbar nach der Beschallung um mehr als 30 % ansteigt. Das Labor der Ermittler ist in der Lage, diese Parameter im MRT zu messen. Wenn der Blutdruck des Patienten ebenfalls um mehr als 10 % gestiegen ist, wird er von der Studie ausgeschlossen.

EEG-Überwachung Routinemäßige Elektroden-Elektroenzephalographie (EEG), die unmittelbar vor und nach der LIFUP-Beschallungssitzung aufgezeichnet wird. Die Aufnahme dauert etwa 60 Minuten.

Unmittelbar vor und unmittelbar nach der LIFUP-Behandlung wird ein 30-minütiges Wach-EEG mit Kopfhautelektroden durchgeführt, die gemäß dem internationalen 10-20-System zur Elektrodenplatzierung platziert werden.

Vorläufige Sicherheitsanalyse Die Daten werden nach dem ersten Probanden analysiert, um das nachfolgende Behandlungsparadigma für die nächsten 2 Probanden zu bestimmen. Nach dem ersten Teilnehmer werden auch histologische Daten vom Prüfarzt analysiert. Wenn der Teilnehmer histologische Schäden der Kategorie a (d. h. Apoptose, irreversible Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB), Ischämie) bei einer bestimmten Intensität, dann werden die Forscher mit der nächsten Kohorte von 2 Teilnehmern fortfahren, aber die Forscher werden diese Intensität oder höhere Intensitäten nicht mehr verwenden. Wenn mehr als ein Teilnehmer histologische Schäden in derselben Kategorie bei der niedrigsten Intensität (720 mW/cm2) aufweist, wird die Studie abgebrochen.

Biostatistische Analyse

Statistische Analysen werden mit SAS® v9.3 oder höher (SAS Institute, Cary NC, USA) durchgeführt.

Alle statistischen Analysen von Sicherheits- und Leistungskennzahlen sind beschreibender Natur. Kontinuierliche Variablen werden durch Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, Median und Maximum und kategoriale Variablen durch Anzahl und Prozentsatz zusammengefasst. Gegebenenfalls werden Konfidenzintervalle angegeben.

Wenn bei einem einzelnen Patienten mehrere Bewertungen vorgenommen werden, werden die unten beschriebenen Statistiken entsprechend modifiziert, um die Korrelation innerhalb des Patienten zu berücksichtigen.

Demografische, medizinische und klinische Anamnesevariablen werden tabelliert. Kontinuierliche Variablen werden durch Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, Median und Maximum und kategoriale Variablen durch Anzahl und Prozentsatz zusammengefasst.

Die Anzahl der Patienten, die aufgenommen wurden und jeden Besuch der Studie abgeschlossen haben, wird bereitgestellt, ebenso wie die Gründe für alle Abbrüche der Aufnahme, gruppiert nach Hauptgrund (z. B. Verlust für die Nachbeobachtung, unerwünschtes Ereignis). Eine Liste der eingestellten Patienten, Protokollabweichungen und Patienten, die von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen wurden, wird ebenfalls bereitgestellt.

Histologische Ergebnisse im resezierten Gewebe des vorderen Schläfenlappens werden präsentiert.

Ein Vergleich aller neurologischen Bewertungsergebnisse beim Besuch vor der Behandlung und beim Besuch nach der Behandlung wird präsentiert.

Es wird ein Vergleich der Anzahl epileptiformer Entladungen und der epileptiformen Entladungshäufigkeit (DF) während eines 30-Minuten-Zeitraums vor und eines 30-Minuten-Zeitraums nach LIFUP präsentiert.

Die Änderung des BOLD-Signals während oder nach der LIFUP-Beschallung wird angezeigt.

Probanden, die keine gültigen Daten für die Wirksamkeitsmessungen haben, werden als fehlende Werte behandelt. Eine Anrechnung ist nicht geplant.