FGFR 조절이상 암에서의 FGFR 억제제 (FIND)
표준 요법의 재발 후 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 유전적 변형이 있는 진행성 편평 비소세포 폐암(sqNSCLC) 환자에서 Erdafitinib의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 시험.
연구 개요
상세 설명
섬유아세포 성장 인자 수용체 1-4(FGFR 1-4)의 하류 신호전달은 건강한 세포에서 세포 증식, 이동, 분화 및 생존을 조절합니다. FGFR1-4 유전자의 유전적 변형(증폭, 점돌연변이 및 전좌)은 변형된 신호 및 발암성 변형을 유발합니다. 키나아제 억제에 민감한 FGFR-변경은 유방암, 방광암 및 자궁내막암, 편평 세포 폐암 및 두경부암, 담관암종 및 교모세포종과 같은 다양한 종양에서 확인되었습니다.
선택적 FGFR 억제제인 erdafitinib 및 BGJ398을 사용한 최초/1상 임상 시험에서 FGFR에 유전적 변형이 있는 환자를 등록했습니다. 시험은 FGFR 변이의 유형 및 조직학적 아형에 따라 차이가 있는 임상 반응을 보여주었다. BGJ398 시험에서 FGFR1 증폭 편평 NSCLC(sqNSCLC) 환자의 부분 반응률은 11%(4/36), FGFR3 돌연변이 방광암 환자의 경우 38%(3/8)였습니다. FGFR1/2 증폭(n=25) 및 FGFR3 돌연변이(n=1) 유방암 환자에서 PR이 관찰되지 않았습니다. FGFR2-전위(n=2) 및 FGFR2-돌연변이 담관암종(n=1)을 가진 모든 환자는 각각 20% 및 10%의 감소된 종양 부담을 보였다. erdafitinib 시험에서 FGFR 전위 종양에서 5개의 부분 반응이 나타났습니다: 요로상피암 환자 3/8(37.5%), 교모세포종 환자 1/3(33%), 자궁내막암 환자 1명에서 PR에 도달했습니다. 1상 시험의 결과를 요약하면, FGFR 전위 및 돌연변이된 고형 종양에서 FGFR 다운스트림 경로의 억제가 임상 활성을 발휘했습니다. 따라서, FGFR 돌연변이 및 전위된 고형 종양에 대한 FGFR 억제제를 사용한 집중 치료는 그렇지 않으면 불리한 예후와 함께 이들 종양에서 반응률, 무진행 및 전체 생존을 증가시킬 수 있다.
EGFR, ALK 또는 ROS1과 같은 유전자의 약물 가능한 변경이 없고 높은 PD-L1(프로그램된 세포 사멸 1 리간드 1) 발현이 없는 NSCLC 환자에서 예후는 약 18개월의 중앙 생존 기간으로 불리한 상태로 남아 있습니다. 특히 sqNSCLC에서는 드라이버 돌연변이가 아직 거의 확인되지 않았습니다. 이 중 KRAS 유전자의 돌연변이만(sqNSCLC에서 낮은 빈도로 관찰되었지만) 화학 요법과 비교하여 생존 이점이 없는 KRAS 다운스트림 신호 전달을 표적으로 하는 대규모 임상 연구에서 조사되었습니다. 니볼루맙 및 펨브롤리주맙과 같은 PD-1 항체를 사용한 면역요법은 주로 PD-L1 발현이 높은 환자에서 이점을 보였다.
편평 세포 폐암에서 체세포 FGFR2 및 FGFR3 돌연변이의 빈도는 약 3%입니다(Helsten et al., 2016). 전위는 편평 세포 폐암에서 약 3%의 유사한 빈도로 발생합니다. 이러한 FGFR 변경 중 다수는 여러 시험관 내, 생체 내 및 최초 인체 연구에서 입증된 바와 같이 발암 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. FGFR 변경은 선암종에서 덜 빈번하고 편평 세포 폐암에서 주로 발생합니다. 그러나 sqNSCLC와 폐 선암종 사이의 돌연변이 및 전좌의 정확한 분포는 낮은 빈도로 인해 아직 조사되지 않았습니다.
sqNSCLC 세포주 및 이종이식편의 전임상 모델은 FGFR 억제제에 대한 연속적인 민감성과 함께 FGFR2/3 돌연변이의 발암 활성을 보여주었습니다. 유사하게, FGFR3-TACC 전좌는 sqNSCLC 세포주 및 기타 종양 유형에서 키나아제 활성화를 발휘했습니다. 또한, 환자 유래 FGFR3-융합 폐 이종이식 모델은 FGFR 표적 치료에 대한 반응을 보였다.
요약하면, 유전학적 및 표현형으로 검증된 세포주 패널, 생체 내, 특히 임상 데이터에 기초하여 FGFR 변형 NSCLC 환자에 대한 FGFR 억제의 임상적 이점에 대한 강력한 증거가 있습니다.
시험의 1차 목적은 FGFR 유전자 변형이 있는 NSCLC 환자에서 에르다피티닙의 효능을 분석하는 것입니다. NSCLC 환자 수는 표준 치료 후 화학요법/면역요법과 비교하여 반응률을 증가시키는 것을 목표로 하는 통계적 가설을 기반으로 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Berlin, 독일, 13125
- Evangelische Lungenklink Berlin
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Freiburg, 독일, 79106
- Universitätsklinik Freiburg
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Homburg, 독일, 66421
- Universitätsklinik des Saarlandes Homburg
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Bavaria
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Gauting, Bavaria, 독일, 82131
- Asklepios Klinik München Gauting
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Hessen
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Frankfurt, Hessen, 독일, 60590
- Uniklinik Frankfurt
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NRW
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Aachen, NRW, 독일, 52074
- Uniklinik RWTH Aachen - Klinik für Hämotologie, Onkologie
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Cologne, NRW, 독일, 50937
- University Hospital of Cologne
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Würzburg, NRW, 독일, 97080
- Universitätsklinikum Würzburg Comprehensive Cancer center
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Niedersachsen
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Braunschweig, Niedersachsen, 독일, 38114
- Städtisches Klinikum Braunschweig
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Oldenburg, Niedersachsen, 독일, 26121
- Pius Hospital Oldenburg
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Sachsen
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Dresden, Sachsen, 독일, 01307
- Uniklinik Carl Gustav Carus Dresden
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 나이 > 18세
- 임의의 이전 표준 치료 라인에 대한 실패 후 활성화 FGFR 변경이 있는 IIIB/IV기 NSCLC 환자, 또는 조사자의 의견으로는 효과적인 표준 요법이 존재하지 않거나, 적절하거나, 내약성이 있거나, 연구 치료와 동등한 것으로 간주됩니다.
- FIND Molecular Board의 승인을 받은 FGFR 변경 활성화
- 연구의 목적과 필요한 절차를 이해하고 연구에 참여할 의향이 있음을 나타내는 정보에 입각한 동의서(ICF)(또는 법적으로 허용되는 대리인이 서명해야 함)에 서명해야 합니다.
- ECOG 수행 상태 점수 0, 1 또는 2.
- 프로토콜에 정의된 대로 스크리닝 시 임상 실험실 값 및 심혈관 측정
- 코호트 1 및 2에 대한 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 따라 측정 가능한 질병 또는 평가 가능한 질병.
- 성적으로 왕성한 가임기 여성은 검사 전 24시간 이내에 선별검사(소변 또는 혈청, 최소 민감도 25 IU/L 또는 b-HCG에 상응하는 단위)에서 임신 검사(인간 융모막 성선 자극 호르몬[hCG]) 음성이어야 합니다. 에르다피티닙의 시작
- 가임기 여성(WOCBP) 및 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성은 연구 시작 전, 연구 기간 및 마지막 복용 후 5개월까지 매년 1% 미만의 실패율로 적절한 피임법을 사용해야 합니다. 연구 약물의 용량. 기타 기준
제외 기준:
- 다음 유전자의 병원성 체세포 변형: EGFR, BRAF, ALK ROS1 및 NTRK
- 모집 전 28일 이내에 다른 연구용 제제로 치료하거나 치료 목적으로 다른 임상 시험에 참여
- C1D1 이전 7일 이내에 저분자 또는 화학 요법으로 치료
- 기저 악성 종양과 관련된 경우 C1D1 이전 28일 이내에 단클론 항체로 치료
- 에르다피티닙 효능의 해석을 잠재적으로 방해할 수 있는 진행 중인 악성 종양의 기타 병력
- 증상이 있는 중추 신경계 전이.
- 이전에 FGFR 억제제 치료를 받았거나 환자가 에르다피티닙 또는 그 부형제에 대한 알레르기, 과민성 또는 불내성을 알고 있는 경우
- 눈 독성의 위험을 증가시킬 가능성이 있는 모든 각막 또는 망막 이상, 즉:
- CeSR 또는 망막 혈관 폐색(RVO)의 병력 또는 현재 증거
- 활동성 습성 연령 관련 황반변성(AMD)
- 황반 부종이 있는 당뇨병성 망막병증(비증식성)
- 조절되지 않는 녹내장(지역 치료 기준에 따름)
- 각막염, 각결막염, 각막병증, 각막 찰과상, 염증 또는 궤양과 같은 각막 병리.
- 스크리닝 중(적어도 1주 간격으로 2회 연속 평가에서, 사이클 1 1일 전 14일 이내) 및 의학적 관리에도 불구하고 지속적인 인산염 수치 >ULN을 가짐
- 프로토콜에 정의된 대로 조절되지 않는 심혈관 질환의 병력이 있거나 현재
- 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 검사는 필수(a-HIV 1/2)
- 급성 또는 만성 B형 간염 감염 환자(검사에는 HBsAg 및 HBc IgG 항체 평가가 포함되어야 합니다. 하나의 매개변수가 양성이면 급성 감염을 확인하기 위해 HBV-DNA를 결정합니다. HBsAg 및/또는 HBV-DNA에 대해 양성 결과를 보이는 환자는 급성 또는 만성 감염에 대해 양성으로 간주됩니다.
- 급성 또는 만성 C형 간염 감염 환자(HCV-RNA 결정. HCV-RNA에 대한 양성 결과를 가진 환자는 급성 또는 만성 감염에 대해 양성으로 간주됩니다.
- 이전 항암 요법의 가역적 독성에서 회복되지 않은 경우(탈모, 피부 변색, 1등급 신경병증, 1-2등급 청력 손실과 같이 임상적으로 유의하지 않은 독성은 제외)
- 피부/욕창 궤양, 만성 다리 궤양, 알려진 위궤양 또는 치유되지 않은 절개로 정의되는 상처 치유 능력이 손상된 경우
- 첫 번째 투약 후 2주 이내에 대수술을 받았거나, 수술에서 완전히 회복되지 않았거나, 환자가 연구에 참여할 것으로 예상되는 기간 동안 또는 연구 약물 투여의 마지막 투약 후 2주 이내에 계획된 수술이 있는 경우. (국소마취 하에 수술을 계획하고 있는 환자도 참여할 수 있습니다.)
다음과 같은 심각한 기저 질환:
- 현재 전신 치료를 필요로 하는 심각한 활동성 바이러스, 세균 또는 조절되지 않는 전신 진균 감염의 증거
- 정신 질환(예: 알코올 또는 약물 남용), 치매 또는 정신 상태 변화
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 코호트 1 FGFR 트랜스
코호트 1: 활성화(높은 신뢰도) FGFR 전좌(max.
15명) 매일 Erdaifitinib 치료 중
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매일 3mg에서 9mg 범위
다른 이름들:
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활성 비교기: 코호트 2 FGFR mut
코호트 2: 활성화(높은 신뢰도) 핫스팟 FGFR 돌연변이(max.
15명) 매일 Erdafitinib 치료 중
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매일 3mg에서 9mg 범위
다른 이름들:
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활성 비교기: 코호트 3 FGFR 기타
코호트 3: 활성화(낮은 신뢰도) FGFR 변경(max.
20명)
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매일 3mg에서 9mg 범위
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전체 응답률
기간: 3 년
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FGFR에 유전적 변형이 있는 sqNSCLC에서 erdafitinib 치료 하에서 RECIST 1.1당 전체 반응률(ORR)
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3 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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환자당 부작용 수
기간: 3 년
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CTC-AE에 따른 부작용 평가
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3 년
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무진행 생존 기간
기간: 3 년
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무진행 생존 평가
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3 년
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전체 생존 기간
기간: 3 년
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전반적인 생존 평가
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3 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Lucia Nogova, MD, University Clinic Cologne
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Nogova L, Sequist LV, Perez Garcia JM, Andre F, Delord JP, Hidalgo M, Schellens JH, Cassier PA, Camidge DR, Schuler M, Vaishampayan U, Burris H, Tian GG, Campone M, Wainberg ZA, Lim WT, LoRusso P, Shapiro GI, Parker K, Chen X, Choudhury S, Ringeisen F, Graus-Porta D, Porter D, Isaacs R, Buettner R, Wolf J. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):157-165. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2048. Epub 2016 Nov 21. Erratum In: J Clin Oncol. 2017 Mar 10;35(8):926. J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):358.
- Hierro C, Rodon J, Tabernero J. Fibroblast Growth Factor (FGF) Receptor/FGF Inhibitors: Novel Targets and Strategies for Optimization of Response of Solid Tumors. Semin Oncol. 2015 Dec;42(6):801-19. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.027. Epub 2015 Sep 24.
- Schildhaus HU, Nogova L, Wolf J, Buettner R. FGFR1 amplifications in squamous cell carcinomas of the lung: diagnostic and therapeutic implications. Transl Lung Cancer Res. 2013 Apr;2(2):92-100. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2013.03.03.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
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