FGFR 失调癌症中的 FGFR 抑制剂 (FIND)

成纤维细胞生长因子受体 1-4 (FGFR 1-4) 的下游信号调节健康细胞的细胞增殖、迁移、分化和存活。 FGFR1-4 基因的遗传改变（扩增、点突变和易位）导致信号改变和致癌转化。 已在多种肿瘤中鉴定出对激酶抑制敏感的 FGFR 改变，例如乳腺癌、膀胱癌和子宫内膜癌、鳞状细胞肺癌和头颈癌、胆管癌和胶质母细胞瘤。

erdafitinib 和 BGJ398（均为选择性 FGFR 抑制剂）的首次人体/I 期临床试验招募了具有任何 FGFR 基因改变的患者。 根据 FGFR 改变的类型和组织学亚型，这些试验显示出不同的临床反应。 在 BGJ398 试验中，FGFR1 扩增的鳞状非小细胞肺癌 (sqNSCLC) 患者的部分缓解率为 11% (4/36)，FGFR3 突变膀胱癌患者的部分缓解率为 38% (3/8)。 在 FGFR1/2 扩增（n=25）和 FGFR3 突变（n=1）乳腺癌患者中未观察到 PR。 所有 FGFR2 易位 (n=2) 和 FGFR2 突变胆管癌 (n=1) 患者的肿瘤负荷分别降低了 20% 和 10%。 在 erdafitinib 试验中，5 例 FGFR 易位肿瘤出现部分缓解：3/8 (37.5%) 尿路上皮癌患者、1/3 (33%) 胶质母细胞瘤患者和 1 例子宫内膜癌患者达到 PR。 总结 I 期试验的结果，抑制 FGFR 易位和突变的实体瘤中的 FGFR 下游通路发挥了临床活性。 因此，将 FGFR 抑制剂集中治疗 FGFR 突变和易位的实体瘤可能会提高这些肿瘤的反应率、无进展生存期和总生存期，否则预后不良。

在 EGFR、ALK 或 ROS1 等基因没有药物改变且没有 PD-L1（程序性细胞死亡 1 配体 1）高表达的 NSCLC 患者中，预后仍然不利，中位生存时间约为 18 个月。 特别是在 sqNSCLC 中，目前只发现了很少的驱动突变。 其中，仅 KRAS 基因突变（尽管在 sqNSCLC 中以低频率观察到）在针对 KRAS 下游信号传导的大型临床研究中进行了探索，与化疗相比没有生存益处。 使用 PD-1 抗体（如 nivolumab 和 pembrolizumab）的免疫疗法主要在 PD-L1 高表达的患者中显示出获益。

鳞状细胞肺癌中体细胞 FGFR2 和 FGFR3 突变的频率约为 3%（Helsten 等人，2016 年）。 易位在鳞状细胞肺癌中的发生率相似，约为 3%。 正如多项体外、体内和首次人体研究所证实的那样，这些 FGFR 改变中的多项被证明具有致癌潜力。 值得注意的是，FGFR 改变在腺癌中较少见，主要出现在鳞状细胞肺癌中。 然而，由于频率低，尚未探索 sqNSCLC 和肺腺癌之间突变和易位的确切分布。

sqNSCLC 细胞系和异种移植物的临床前模型显示 FGFR2/3 突变的致癌活性对 FGFR 抑制剂具有连续敏感性。 同样，FGFR3-TACC 易位在 sqNSCLC 细胞系和其他肿瘤类型中发挥了激酶激活作用。 此外，患者来源的 FGFR3 融合肺异种移植模型显示出对 FGFR 靶向治疗的反应。

总之，基于基因和表型验证的细胞系组，在体内，特别是基于临床数据，有强有力的证据表明 FGFR 抑制对 FGFR 改变的 NSCLC 患者具有临床益处。

该试验的主要目的是分析厄达替尼对 FGFR 基因改变的 NSCLC 患者的疗效。 NSCLC 患者数量将基于统计假设，旨在提高标准治疗后与化学疗法/免疫疗法相比的反应率。