DR-TB 진단을 위한 tNGS의 임상적 평가 (Seq&Treat)
약물 내성 결핵(DR-TB) 진단을 위한 무배양 종단간 표적 NGS(tNGS) 솔루션의 성능을 평가하기 위한 다기관 임상 시험
직접 임상 샘플에서 약물 내성 결핵을 검출하기 위한 현재의 신속한 분자 분석에는 중요한 한계가 있습니다. 높은 처리량 설정에는 적합하지 않습니다. 제한된 수의 표적 유전자 영역을 검출하는 데만 사용할 수 있으며 큰 유전자 영역(예: 피라진아마이드).
약물 내성 결핵 진단을 위한 무배양 종단 간 표적 NGS(tNGS) 솔루션은 현재 WHO가 승인한 분자 분석법보다 더 많은 결핵 약물에 대해 더 높은 처리량과 정확도를 제공할 수 있으며 표현형 약물 감수성보다 훨씬 더 빠른 결과를 얻을 수 있습니다. 테스트(DST).
tNGS 솔루션의 임상적 진단 정확도 및 작동 특성에 대한 근거는 결핵으로 진단된 환자들 사이에서 약제내성 결핵 진단을 위한 tNGS를 종합적으로 평가하는 데 필요하며, 세계 및 국가 정책을 알리는 데 중요할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
최근 몇 년 동안 결핵(TB) 통제 노력은 다제내성결핵(MDR-TB) 또는 1차 약제인 이소니아지드(INH) 및 리팜피신(RIF) 및 XDR-TB에 내성이 있는 결핵의 증가 및 확산으로 인해 복잡해졌습니다. 플루오로퀴놀론(FQ) 및 임의의 2차 주사제(SLI)[아미카신(AMK), 카나마이신(KAN) 및/또는 카프레오마이신(CAP)]에 대한 추가 내성이 발생한 MDR-TB 빠른 진단 및 적절한 치료 M/XDR-TB의 예방은 상당한 이환율, 사망률 및 질병의 추가 전파를 예방하는 데 필수적입니다. 합병증이 없는 다제내성결핵의 치료를 위해 세계보건기구(WHO)는 최근 기존의 18-24개월 요법을 대체하는 6-9개월 치료 요법을 승인했습니다. FQ 및 SLI는 6-9개월 요법의 핵심 구성 요소이므로 더 짧은 요법으로 환자를 치료하기 전에 이러한 화합물에 대한 내성을 배제할 필요가 있습니다. 더 긴 MDR-TB 치료 요법의 경우 WHO는 더 이상 CAP 또는 KAN의 사용을 승인하지 않지만 요법은 여전히 FQ에 크게 의존하며 AMK 및 PZA는 권장 그룹 C 약물로 나열되어 이러한 모든 약물의 신속한 진단을 보장합니다. DR-TB4의 적시 치료에 여전히 관련성이 있고 중요합니다.
DR-TB 종합 진단의 현재 표준은 배양 기반 DST(액체 배양, 예: MGIT 또는 고체 배양, 예. LJ)는 맞춤형 BSL3(Biosafety Level 3) 실험실에서만 구현할 수 있습니다. 따라서 지난 20년 동안 포괄적인 DST의 필요성에 대한 글로벌 대응은 글로벌 용량을 확장하기 위해 BSL3 시설 및 MGIT 액체 배양 시스템의 확장에 집중되었습니다. 이를 통해 DST 작업 흐름의 일부 표준화가 가능하고 참조 TB 실험실의 글로벌 네트워크 기반이 마련되었지만 인프라 요구 사항, 일상적인 사용을 위한 상당한 실습 시간 및 전문 지식 측면에서 상당한 비용과 노력이 필요했습니다. 또한 배양에서 Mycobacterium tuberculosis(Mtb)의 느린 성장은 기존의 배양 기반 DST에서 결과를 얻는 데 6-8주가 걸린다는 것을 의미하며 데이터에 따르면 종종 배양이 환자 결과에 영향을 미치기에는 너무 늦게 오는 것으로 나타났습니다. 보다 최근에는 보편적 DST에 대한 공중 보건 요구에 대한 세계적인 대응으로 조기 치료 결정을 지원하고 전통적인 표현형 DST를 보완하기 위해 제한된 DST 기능을 갖춘 신속한 분자 결핵 테스트를 광범위하게 도입하고 광범위하게 채택했습니다. (Cepheid Xpert MTB/RIF 또는 Ultra, Hain GenoType MTBDRplus). 그러나 프로브 또는 어레이 기반 분자 진단의 고유한 디자인은 초기 디자인 잠금 분석에 포함된 제한된 수의 특정 돌연변이로 범위를 제한하고 완전한 상태로 돌아가지 않고 새로운 돌연변이 및 신약 내성 예측을 통합하는 것을 방지합니다. 제품 개발 및 검증. 차세대 시퀀싱(NGS) 기술은 글로벌 종합 DST를 혁신할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. Targeted NGS(tNGS)는 내성과 관련된 돌연변이를 포함하는 Mycobacterium tuberculosis(MTB)에서 수많은 게놈 차원의 표적을 조사하고 내성을 부여하지 않는 돌연변이와 구별하여 프로브 또는 어레이보다 우수한 성능을 제공하는 데 사용할 수 있습니다. 기반 분자 진단.
DR-TB 진단의 경우 tNGS는 속도, 사용 용이성 및 포괄적인 적용 범위 측면에서 배양 기반 방법 및 기타 분자 진단에 비해 엄청난 잠재적 이점을 제공합니다. 그러나 LMIC에서 DR-TB 환자 치료를 위한 시퀀싱의 활용은 (i) 임상 샘플에서 데이터 분석 및 해석까지 직접 표준화되고 완전한 솔루션의 부재(즉, 엔드 투 엔드 솔루션)로 인해 제한되었습니다. (ii) 시퀀싱을 체외 진단으로 사용하기 위한 정책 및 지침을 추진하기 위한 상업적 엔드투엔드 시퀀싱 솔루션의 검증 및 검증 부족; (iii) 인지된 기술 및 비용 장벽. WHO와 FIND는 DR-TB의 임상 진단을 위한 시퀀싱의 요구 사항 및 활용에 대한 기술 가이드와 시퀀싱을 위한 합의 기반 TPP(Target Product Profile)를 개발했습니다. End-to-end 솔루션의 표준 구성 요소에는 가래 샘플에서 DNA 추출, 라이브러리 준비, 임상 결과 보고를 위한 시퀀싱 및 데이터 분석/해석이 포함됩니다. 공개된 TPP 가이드라인을 기반으로 여러 제조업체에서 DR-TB 진단을 위한 종단 간 솔루션을 개발했습니다. 이러한 시퀀싱 솔루션은 기술 및 운영 대상 제품 프로필 기준을 충족하는지 확인하기 위해 엄격한 분석 테스트, 실험실 검증 및 임상 평가가 필요합니다.
현재 연구는 약물 내성 결핵 진단을 위한 무배양 tNGS 엔드-투-엔드 솔루션의 성능을 평가하고 다양한 임상 환경에서의 사용을 권장하기 위한 2단계 프로젝트의 일부입니다.
- 1단계는 제조업체 사이트에서 수행되는 분석 연구입니다. 이는 잘 특성화된 MTB 균주 패널을 사용하여 tNGS 종단간 솔루션에 대한 블라인드 실험실 분석 검증입니다.
- 2단계(현재 연구)는 의도된 용도 설정에서 최대 3개의 tNGS 종단 간 시퀀싱 솔루션의 진단 정확도와 성능을 평가하기 위한 다중 센터 임상 시험입니다.
두 연구 단계는 연구 목표를 다루고 tNGS 솔루션이 약물 내성 결핵의 임상 진단을 위한 NGS 표적 제품 프로필(TPP)에 설명된 진단 성능 기준을 충족하는지 여부를 결정하기 위한 보완적인 증거를 제공할 것입니다. 이 임상 시험의 목적은 실험실 검증 연구에서 관찰된 정확도 추정치를 확인하고 tNGS 진단 성능 특성이 의도된 사용 부위에서 일관성이 있는지 확인하는 것입니다.
이 프로토콜의 초점은 DR-TB 진단을 위한 End-to-end tNGS 솔루션의 진단 정확도 및 기술적 성능에 대한 다중 센터 임상 평가입니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Tbilisi, 그루지야, 380060
- National Center for Tuberculosis and Lung Diseases
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Sandringham
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Johannesburg, Sandringham, 남아프리카, 2192
- National Institute for Communicable Diseases & Wits Health Consortium
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Maharashtra
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Mumbai, Maharashtra, 인도, 40016
- Hinduja Hospital and Medical Research Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- Xpert MTB/RIF 또는 Xpert MTB/RIF Ultra에 의한 TB 양성 결과(예: "MTB DETECTED") 등록 시점 또는 이전, 그리고
다음 위험 요인 중 하나 이상에 기반하여 약물 내성 결핵에 대한 위험이 있음:
A. Xpert MTB/RIF 또는 Xpert MTB/RIF Ultra에 의한 긍정적인 RIF 저항 결과(즉, "RIF 저항 감지됨") 또는 B. 3개월 이상의 표준 결핵 치료 후 양성 객담 도말 또는 배양으로 결핵 치료에 반응하지 않음. 또는 C. 이전에 Rif-내성/다제내성결핵으로 진단받았고 3개월 이상의 표준 다제내성결핵 요법 후 양성 가래 도말 또는 배양으로 결핵 치료에 실패했거나 D. 이전에 이전 결핵 에피소드에 대해 >1개월 이상의 치료를 받았음 또는 E . 알려진 약제내성 결핵 사례와의 긴밀한 접촉 그리고
- 가래 제공 의사 및
- 만 18세 이상(또는 사이트에 상응하는 법적 성인 연령) AND
- 서명된 동의서 제공
제외 기준:
- 등록일로부터 7일 이상 이전에 현재 TB 에피소드에 대한 치료를 시작했거나(즉, 등록 시 이 TB 치료 에피소드에 대해 7일 미만 동안 치료를 받았어야 함) 또는
- 제도화 또는 투옥
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 단면
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 3개의 tNGS 솔루션 각각에 대한 RIF 저항성 감지에 대한 민감도 및 특이성의 95% 신뢰 구간으로 점 추정
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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결과 1.1에서 1.5는 PP 모집단에서 평가됩니다.
민감도 및 특이도의 포인트 추정치(95% CI 포함)는 모든 사이트에 대한 풀링된 데이터를 기반으로 파생됩니다.
결과와 샘플이 수집된 임상 부위 사이에 연관성이 있는지 여부를 평가하기 위해 각 부위에 대한 민감도와 특이도의 추정치를 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 서로 비교합니다. 수행된 총 테스트 수에 대해 Bonferroni 보정으로 조정된 5%의 유의 수준.
높은 사이트 효과가 있다고 생각되는 경우 무작위 효과 모델이 사용됩니다. 이는 Cochran의 Q(유의 수준이 0.1로 설정됨) 및 I2 통계(값 > 0.5).
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2021년 1월 - 2021년 3월
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최대 3개의 tNGS 솔루션 각각에 대한 INH 내성 검출에 대한 민감도 및 특이도의 95% 신뢰 구간으로 포인트 추정
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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결과 1.1에서 1.5는 PP 모집단에서 평가됩니다.
민감도 및 특이도의 포인트 추정치(95% CI 포함)는 모든 사이트에 대한 풀링된 데이터를 기반으로 파생됩니다.
결과와 샘플이 수집된 임상 부위 사이에 연관성이 있는지 여부를 평가하기 위해 각 부위에 대한 민감도와 특이도의 추정치를 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 서로 비교합니다. 수행된 총 테스트 수에 대해 Bonferroni 보정으로 조정된 5%의 유의 수준.
높은 사이트 효과가 있다고 생각되는 경우 무작위 효과 모델이 사용됩니다. 이는 Cochran의 Q(유의 수준이 0.1로 설정됨) 및 I2 통계(값 > 0.5).
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2021년 1월 - 2021년 3월
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최대 3개의 tNGS 용액 각각에 대한 플루오로퀴놀론(moxifloxacin, levofloxacin) 내성 검출에 대한 민감도 및 특이도의 95% 신뢰 구간의 점 추정치
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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결과 1.1에서 1.5는 PP 모집단에서 평가됩니다.
민감도 및 특이도의 포인트 추정치(95% CI 포함)는 모든 사이트에 대한 풀링된 데이터를 기반으로 파생됩니다.
결과와 샘플이 수집된 임상 부위 사이에 연관성이 있는지 여부를 평가하기 위해 각 부위에 대한 민감도와 특이도의 추정치를 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 서로 비교합니다. 수행된 총 테스트 수에 대해 Bonferroni 보정으로 조정된 5%의 유의 수준.
높은 사이트 효과가 있다고 생각되는 경우 무작위 효과 모델이 사용됩니다. 이는 Cochran의 Q(유의 수준이 0.1로 설정됨) 및 I2 통계(값 > 0.5).
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2021년 1월 - 2021년 3월
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최대 3개의 tNGS 용액 각각에 대한 2차 주사제(아미카신, 카프레오마이신, 카나마이신) 내성 검출에 대한 민감도 및 특이도의 95% 신뢰 구간의 점 추정치
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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결과 1.1에서 1.5는 PP 모집단에서 평가됩니다.
민감도 및 특이도의 포인트 추정치(95% CI 포함)는 모든 사이트에 대한 풀링된 데이터를 기반으로 파생됩니다.
결과와 샘플이 수집된 임상 부위 사이에 연관성이 있는지 여부를 평가하기 위해 각 부위에 대한 민감도와 특이도의 추정치를 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 서로 비교합니다. 수행된 총 테스트 수에 대해 Bonferroni 보정으로 조정된 5%의 유의 수준.
높은 사이트 효과가 있다고 생각되는 경우 무작위 효과 모델이 사용됩니다. 이는 Cochran의 Q(유의 수준이 0.1로 설정됨) 및 I2 통계(값 > 0.5).
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2021년 1월 - 2021년 3월
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최대 3개의 tNGS 용액 각각에 대한 pyrazinamide(PZA) 내성 검출에 대한 민감도 및 특이도의 95% 신뢰 구간으로 점 추정
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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결과 1.1에서 1.5는 PP 모집단에서 평가됩니다.
민감도 및 특이도의 포인트 추정치(95% CI 포함)는 모든 사이트에 대한 풀링된 데이터를 기반으로 파생됩니다.
결과와 샘플이 수집된 임상 부위 사이에 연관성이 있는지 여부를 평가하기 위해 각 부위에 대한 민감도와 특이도의 추정치를 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 서로 비교합니다. 수행된 총 테스트 수에 대해 Bonferroni 보정으로 조정된 5%의 유의 수준.
높은 사이트 효과가 있다고 생각되는 경우 무작위 효과 모델이 사용됩니다. 이는 Cochran의 Q(유의 수준이 0.1로 설정됨) 및 I2 통계(값 > 0.5).
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2021년 1월 - 2021년 3월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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최대 3개의 tNGS 용액에 대한 추가 2차 저항성 검출(베다퀼린, 리네졸리드, 클로파지민, 스트렙토마이신)에 대한 민감도 및 특이도의 95% 신뢰 구간의 점 추정치.
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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2021년 1월 - 2021년 3월
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Hain MTBDRplus/sl 약물 특이적 결과에 대해 최대 3개의 tNGS 솔루션에 대한 민감도 및 특이성(95% 신뢰 구간)의 약물 특이적 점 추정치 비교.
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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2021년 1월 - 2021년 3월
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Xpert MTB/RIF 및 Hain MTBDRplus/sl의 성공률과 최대 3개의 tNGS 솔루션의 전체 테스트 성공률(전체 프로필의 총 수, 즉 모든 약물 대상에 대한 호출 수로 정의됨) 비교.
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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2021년 1월 - 2021년 3월
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무효 및 불확정 비율, 사용 용이성 메트릭 및 기타 운영 특성을 포함하여 최대 3개의 tNGS 솔루션의 기술적 성능 특성 요약
기간: 2021년 1월 - 2021년 3월
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2021년 1월 - 2021년 3월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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기타 연구 ID 번호
- TB038
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