폐암에서의 로라티닙 조합

포함 기준:

• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 연령 ≥ 18세.
• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 비소세포폐암(4기, AJCC v7.0)의 진단으로 국소 진단 검사를 사용하여 결정된 ALK 또는 ROS1 재배열(ROS1 양성 환자는 용량 증량만 허용됨) 또는 Vysis® ALK 분해 FISH 프로브 또는 Ventana® 면역조직화학(IHC) 테스트를 사용하는 상용 테스트 또는 식품의약국(FDA) 승인 FISH 테스트.
• 적어도 하나의 티로신 키나제 억제제에 대한 질병 진행 또는 불내성
• RECIST 버전 1.1에 정의된 최소 하나의 측정 가능한 병변. 이전에 조사된 병변은 병변이 방사선 후 명확한 진행을 나타내지 않는 한 측정할 수 없습니다.
• ECOG 수행 상태 ≤ 2
• 12주 이상의 기대 수명
• 환자는 일련의 생검을 받을 의향이 있어야 하며 전처리 생검에 접근할 수 있는 질병이 있어야 합니다. 흉막 삼출액 또는 복수의 세포 블록은 코어 생검을 대체할 수 있습니다. 일부 사례에서 환자는 생검 수행이 기술적으로 어렵거나 환자에게 상당한 위험을 초래하는 경우 전체 주임 조사자와 대화한 후 치료 전 생검 없이 등록 및/또는 치료 중 생검 없이 치료를 계속할 수 있습니다. 상당한 불편함을 초래할 수 있습니다. 전처리 생검을 수행하지 않는 경우 보관 조직은 상관 연구, 특히 혈장 조직 비교에 사용됩니다.
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다. 흡수장애 증후군이나 약물의 흡수를 변화시킬 수 있는 위 또는 소장의 대절제와 같은 임상적으로 유의한 위장 이상이 없습니다.
• 티로신 키나제 억제제 요법의 마지막 용량과 연구 치료제의 첫 번째 용량 사이에 5일 또는 5 반감기의 최소 휴약 기간이 필요합니다(둘 중 더 짧은 기간). 전체 주임 연구원과 논의한 후 질병 발적의 경우 더 짧은 휴약 기간을 고려할 수 있습니다. 가장 최근의 항종양 요법이 로라티닙인 경우 휴약이 필요하지 않습니다.
• 환자는 치료 독성에서 1등급 이하 또는 치료 전 수준으로 회복되었어야 합니다. 단, 연구자의 판단에 따라 환자에게 안전 위험이 되지 않는 부작용은 제외됩니다.
• 환자는 화학 요법에 순진하거나 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대한 화학 요법을 받았을 수 있습니다. 치료의 급성 효과는 기준선 중증도 또는 CTCAE 등급 ≤1로 해결되어야 합니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 28일 전에 모든 주요 수술 또는 심각한 외상의 영향으로부터 회복.

• 모든 가임 여성의 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 기준선 방문에서 음성 임신 검사를 받아야 합니다. 폐경 후(≥ 12개월의 비치료 유발성 무월경) 또는 외과적 불임(난소 및/또는 자궁 부재)이 아닌 여성의 경우: 금욕을 유지하거나 두 가지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 90일 동안 연간 1% 미만의 실패율.

  • 금욕은 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 실패율이 연간 1% 미만인 피임법의 예로는 난관 결찰, 남성 불임술, 호르몬 이식, 확립된 경구 또는 주사 호르몬 피임법의 적절한 사용, 특정 자궁 내 장치 등이 있습니다. 또는 두 가지 방법(예: 콘돔 및 자궁경부 캡과 같은 두 가지 차단 방법)을 결합하여 다음과 같은 실패율을 달성할 수 있습니다.
• 남성의 경우: 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 90일 동안 금욕을 유지하거나 장벽 피임법(예: 콘돔)을 사용하는 데 동의하고 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의
• 임신한 파트너가 있는 남성은 임신 기간 동안 금욕을 유지하거나 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 금욕은 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
• 치료되지 않고 조절되는 무증상 CNS 병변이 있는 환자는 CNS가 로라티닙 단독 요법에서 진행성 질환 부위가 아닌 한 등록이 허용됩니다. CNS가 로라티닙 단독요법에서 진행성 질환 부위인 경우, 등록을 위해 CNS 병변의 치료가 필요합니다. CNS 병변을 절제하는 경우 최소 28일의 세척 기간이 필요합니다. 이 기간은 전체 PI 승인을 통해 14일로 단축될 수 있습니다.
• 환자가 비효소 유도 항간질제(non-EIAED)를 복용하는 한 발작 예방의 사용이 허용됩니다. 환자가 이전에 EIAED를 사용 중이었고 이를 중단한 경우 치료 시작 전 최소 7일 동안 중단했어야 합니다. 환자에게 항간질제가 필요한 경우 레베티라세탐, 발프로산, 가바펜틴, 토피라메이트 또는 라코사미드와 같은 CYP3A4 비 EIAED를 사용할 수 있습니다.
• CNS 전이 조절을 위해 스테로이드가 필요한 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
• 무증상 연수막 질환 환자는 이 시험에 참여할 자격이 있습니다. 그러나 로라티닙으로 연수막 질환이 진행된 환자는 적격성을 충족하기 위해 CNS 방사선을 받아야 합니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 3주 이내에 화학 요법 또는 면역 요법을 받은 참가자 또는 3주 이상 전에 투여된 제제로 인해 부작용에서 회복되지 않은 참가자.
• 연구 참여 전 1주 이내 및/또는 연구 참여 동안 조사 약물(들)과 관련된 다른 연구에 참여. 연구 약물의 반감기가 알려진 경우, 연구 약물을 중단하고 연구 치료를 시작하기까지 5 반감기 기간(또는 1주 중 더 짧은 기간)이 필요합니다.
• 연구 시작 7일 이내의 방사선 요법(뼈 통증 완화를 위한 완화제 제외). 완화 방사선(≤ 10 분할)은 연구 시작 최소 48시간 전에 완료되어야 합니다. 정위 또는 소영역 뇌 조사는 연구 시작 최소 48시간 전에 완료되어야 합니다. 전체 뇌 방사선 및 연수막 전이에 대한 방사선은 연구 시작 최소 7일 전에 완료되어야 합니다. 방사선의 급성 영향은 기준선 심각도 또는 CTCAE 등급 ≤1로 해결되어야 합니다.
• 임산부 또는 수유부.
• 연구자의 판단에 따라 급성 췌장염에 대한 소인이 있는 환자(예: 조절되지 않는 고혈당증, 현재 증상이 있는 담석 질환) 무작위 배정 전 2주
• 로라티닙 또는 그 부형제에 대한 과민증의 병력. 또한, 로라티닙 50mg 용량을 견딜 수 없는 피험자는 등록 수준 미만의 로라티닙 용량이 조사되지 않는 한 등록이 허용되지 않습니다(예: 용량 수준 -1) 이전에 조사 중인 용량에서 로라티닙 단독 요법을 견뎌냈습니다.
• 광범위한, 파종성, 양측성 또는 3등급 또는 4등급 간질성 섬유증 또는 폐렴, 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 간질성 폐질환, 폐쇄성 세기관지염 또는 폐섬유증을 포함한 간질성 폐 질환의 병력이 있는 자. 이전 방사선 폐렴의 병력이 있는 환자는 제외되지 않습니다.
• 혈청 알부민 ≤ 2.5g/dL
• HIV 병력 또는 활동성 결핵 병력
• 강력한 CYP3A4 억제제로 알려진 식품 또는 약물에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성(즉, 강력한 CYP3A4 억제제: 자몽 주스 또는 자몽/자몽 관련 감귤류[예: 세비야 오렌지, pomelos], 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르 네파조돈, 로피나비르, 트롤레안도마이신, 미베프라딜 및 코니밥탄; 중등도 CYP3A4 억제제: 비에리트로마이신, 델라파밀, 베라파밀, , 플루코나졸, 다루나비르, 딜티아젬, 아프레피탄트, 이마티닙, 토피소팜, 시프로플록사신, 시메티딘).
• 강력한 CYP3A4 유도제로 알려진 약물(즉, 페노바르비탈, 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 클레비디핀, 세인트 존스 워트)에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성.
• NY Heart Association Classification 2-4로 정의된 현재 증상이 있는 울혈성 심부전 또는 지난 3개월 동안 증상이 있는 울혈성 심부전 병력
• 비니메티닙 및 TNO155 그룹만 해당: 좌심실 박출률 < 50% 또는 제도적 정상 하한 중 더 낮은 값
• 증상이 있는 서맥의 현재 진단

• 다음 실험실 결과로 정의되는 비정상적인 혈액학적 및 말단 장기 기능:

  • 절대 호중구 수 ≤ 1500 cells/µL(과립구 콜로니 자극 인자 지원은 주기 1, 1일 전 2주 이내에 사용해서는 안 됨).
  • 혈소판 수 ≤100,000/µL
  • 헤모글로빈 ≤ 9.0g/dL(환자는 이 임계값 이상으로 수혈될 수 있음)
  • INR 및 aPTT ≥ 1.5 x ULN. 치료용 항응고제를 투여받는 환자는 안정적인 용량을 사용하는 경우 이러한 매개변수를 초과할 수 있습니다.
  • 혈청 크레아티닌 ≥1.5x ULN 또는 Modification of Diet in Renal Disease(MDRD) 공식을 사용하여 계산한 추정 사구체 여과율(eGFR) < 45 mL/min/1.73 m2
  • 혈청 리파아제 ≥ 1.5x ULN

• 다음을 특징으로 하는 간 질환:

  • ALT 또는 AST ≥ 3x ULN(또는 동시 간 전이가 있는 환자의 경우 > 5x ULN)
  • 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN; 참고: 비간성 원인(예: 용혈, 혈종)으로 인한 문서화된 길버트 증후군 또는 고빌리루빈혈증이 있는 환자는 전체 주임 조사자와 논의 및 동의한 후 등록할 수 있습니다.
  • 손상된 합성 기능 또는 응고병증, 간성 뇌병증, 복수 및 식도 정맥류 출혈과 같은 비대상성 간 질환의 기타 상태
  • 급성 바이러스성 또는 활동성 자가면역, 알코올성 또는 기타 유형의 급성 간염
• 비니메티닙 및 TNO155 그룹에만 해당: 신경감각 망막 박리, 중심 장액 맥락망막병증, 망막 정맥 폐색(RVO) 또는 신생혈관 황반 변성의 위험 인자로 간주되는 안과 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거.
• 주기 1, 1일 전 28일 이내의 주요 수술(뇌 수술 포함) 또는 연구 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
• 지난 3년 이내에 활동성 악성 종양의 증거(현재 NSCLC, 비흑색종 피부암, 제자리 자궁경부암, 유두상 갑상선암, 국소/안정 신장 종괴, 유방의 DCIS/LCIS 또는 국소적이고 완치된 것으로 추정되는 전립선암 제외) 연령.
• 활성 염증성 위장 질환 또는 이전의 위 절제 또는 랩 밴드.
• 알약을 삼키지 못하거나 삼키지 못함
• 다른 티로신 키나제 억제제의 병용
• MAP-키나제 경로 억제제(RAS, RAF, ERK, MEK)로 사전 치료.
• 로라티닙, 비니메티닙 또는 크리조티닙 제제의 성분에 대한 알레르기 또는 과민증
• 연구 약물의 사용을 방해하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 참가자를 치료 위험이 높게 만들 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 모든 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견 합병증.