Kombinace lorlatinibu u rakoviny plic

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (Stage IV, AJCC v7.0), který nese ALK nebo ROS1 přeuspořádání (ROS1-pozitivní pacienti budou povoleni pouze při eskalaci dávky), jak bylo stanoveno pomocí lokálního diagnostického testu nebo komerční test nebo test FISH schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) s použitím sondy Vysis® ALK Break apart FISH Probe nebo imunohistochemického (IHC) testu Ventana®.
• Progrese onemocnění nebo nesnášenlivost alespoň jednoho inhibitoru tyrosinkinázy
• Alespoň jedna měřitelná léze podle definice v RECIST verze 1.1. Dříve ozářené léze nejsou měřitelné, pokud léze neprokázala jasnou progresi po ozáření.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Pacienti musí být ochotni podstoupit sériové biopsie a mít onemocnění dostupné pro biopsii před léčbou. Buněčný blok z pleurálního výpotku nebo ascitu může být nahrazen základní biopsií. Ve vybraných případech může být pacientům umožněno zapsat se bez biopsie před léčbou a/nebo pokračovat v léčbě bez biopsie během léčby po rozhovoru s hlavním zkoušejícím, pokud je provedení biopsie technicky náročné, představuje pro pacienta významné riziko nebo může způsobit značné nepohodlí. Pokud se neprovede biopsie před léčbou, použije se archivní tkáň pro korelační studie, konkrétně srovnání plazma-tkáň.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky. Nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo tenkého střeva, které by mohly změnit absorpci léku.
• Je vyžadováno minimální vymývací období 5 dnů nebo 5 poločasů mezi poslední dávkou léčby inhibitorem tyrozinkinázy a první dávkou studované léčby (podle toho, co je kratší). V případě vzplanutí onemocnění lze po projednání s hlavním zkoušejícím zvážit kratší dobu eliminace. Pokud je nejnovější antineoplastickou terapií lorlatinib, není nutné vymývání.
• Pacienti se musí zotavit z toxicity léčby na ≤ 1. stupeň nebo na úroveň před léčbou, s výjimkou nežádoucích příhod, které podle názoru zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
• Pacienti mohou být buď bez chemoterapie, nebo podstoupili chemoterapii pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Akutní účinky terapie musí vymizet na výchozí závažnost nebo na stupeň CTCAE ≤1 s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
• Zotavení z účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby.

• U všech žen ve fertilním věku musí být při vstupní návštěvě před zahájením studijní léčby získán negativní těhotenský test. U žen, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody míra selhání < 1 % za rok, během období léčby a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

  • Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, zavedená hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Alternativně lze dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice) kombinovat, aby se dosáhlo míry selhání
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent nebo používat bariérovou metodu antikoncepce (např. kondom) během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a souhlas zdržet se darování spermatu během stejného období
• Muži s těhotnou partnerkou musí souhlasit se zachováním abstinence nebo používáním kondomu po dobu těhotenství.
• Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pacienti s neléčenými, kontrolovanými asymptomatickými lézemi CNS se mohou zařadit do studie, pokud CNS nebyl místem progresivního onemocnění při monoterapii lorlatinibem. Pokud byl CNS místem progresivního onemocnění při monoterapii lorlatinibem, je pro zařazení do studie nutná léčba lézí CNS. Pokud jsou léze CNS resekovány, je vyžadována vymývací perioda alespoň 28 dní. Toto období může být zkráceno na 14 dní s celkovým schválením PI.
• Použití profylaxe záchvatů je povoleno, pokud pacienti užívají antiepileptika neindukující enzymy (ne EIAED). Pokud pacienti dříve užívali EIAED a tyto léky byly vysazeny, musí být vysazeny alespoň 7 dní před zahájením léčby. Pokud pacienti vyžadují antiepileptikum, lze použít CYP3A4 non-EIAED, jako je levetiracetam, kyselina valproová, gabapentin, topiramát nebo lacosamid.
• Pacienti vyžadující steroidy ke kontrole metastáz do CNS musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před zařazením
• Pacienti s asymptomatickým leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí k účasti v této studii. Nicméně pacienti, kteří měli progresi leptomeningeálního onemocnění na lorlatinibu, budou muset podstoupit ozařování CNS, aby splnili způsobilost.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo imunoterapii během 3 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podaných více než 3 týdny dříve.
• Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 1 týdne před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii. Pokud je znám poločas zkoušeného léčiva, pak je mezi vysazením zkoušeného léčiva a zahájením studijní léčby vyžadováno období 5 poločasů (nebo 1 týden, podle toho, co je kratší).
• Radiační terapie (kromě paliativní ke zmírnění bolesti kostí) do 7 dnů od vstupu do studie. Paliativní záření (≤ 10 frakcí) musí být dokončeno alespoň 48 hodin před vstupem do studie. Stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli musí být dokončeno alespoň 48 hodin před vstupem do studie. Ozáření celého mozku a ozáření leptomeningeálních metastáz musí být dokončeno alespoň 7 dní před vstupem do studie. Akutní účinky záření musí vymizet na výchozí závažnost nebo na stupeň CTCAE ≤1 s výjimkou nežádoucích příhod, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti s predispozičními charakteristikami pro akutní pankreatitidu podle úsudku zkoušejícího (např. nekontrolovaná hyperglykémie, současné symptomatické onemocnění žlučových kamenů) během 2 týdnů před randomizací
• Hypersenzitivita na lorlatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Kromě toho subjekty, které nejsou schopny tolerovat dávku 50 mg lorlatinibu, se nebudou moci zapsat, pokud nebudou vyšetřovány dávky lorlatinibu pod vstupní úrovní (např. úroveň dávky -1) a dříve snášeli monoterapii lorlatinibem ve zkoumané dávce.
• Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiálního plicního onemocnění včetně pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy nebo plicní fibrózy. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni.
• Sérový albumin ≤ 2,5 g/dl
• Anamnéza HIV nebo anamnéza aktivní tuberkulózy
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4, včetně jejich podávání během 2 týdnů před první léčbou ve studii (tj. silné inhibitory CYP3A4: grapefruitový džus nebo citrusové plody příbuzné grapefruitu/grepu [např. sevillské pomeranče, pomelos], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomromempinavir, inhibitory CYP3D3, troleandomromycin, inhibitory CYPradila, troleandomromycin, mideladin, 3rapvirtanycin, mirát, rapadinAvir, conradilin flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin).
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou známé silnými induktory CYP3A4, včetně jejich podávání během 2 týdnů před první léčbou ve studii (tj. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, třezalka tečkovaná).
• Současné symptomatické městnavé srdeční selhání nebo anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání v předchozích 3 měsících, definované jako klasifikace NY Heart Association 2-4
• Pouze skupiny s binimetinibem a TNO155: Ejekční frakce levé komory < 50 % nebo ústavní dolní hranice normálu, podle toho, která je nižší
• Současná diagnostika symptomatické bradykardie

• Abnormální hematologické funkce a funkce koncových orgánů, definované následujícími laboratorními výsledky:

  • Absolutní počet neutrofilů ≤ 1500 buněk/µl (podpora faktoru stimulujícího kolonie granulocytů by neměla být použita během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1).
  • Počet krevních destiček ≤100 000/µL
  • Hemoglobin ≤ 9,0 g/dl (pacientům lze podat transfuzi nad tuto hranici)
  • INR a aPTT ≥ 1,5 x ULN. Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci mohou tyto parametry překročit za předpokladu, že jsou na stabilní dávce.
  • Sérový kreatinin ≥ 1,5x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočítaná pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) < 45 ml/min/1,73 m2
  • Sérová lipáza ≥ 1,5x ULN

• Onemocnění jater charakterizované:

  • ALT nebo AST ≥ 3x ULN (nebo > 5x ULN u pacientů se souběžnými jaterními metastázami)
  • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN; POZNÁMKA: Pacienti s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo hyperbilirubinémií způsobenou nehepatální příčinou (např. hemolýza, hematom) mohou být zařazeni po diskuzi a dohodě s hlavním řešitelem.
  • Zhoršená syntetická funkce nebo jiné stavy dekompenzovaného onemocnění jater, jako je koagulopatie, jaterní encefalopatie, ascites a krvácení z jícnových varixů
  • Akutní virová nebo aktivní autoimunitní, alkoholická nebo jiná akutní hepatitida
• Pouze skupiny binimetinib a TNO155: Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci.
• Velký chirurgický zákrok (včetně operace mozku) během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Důkazy o aktivní malignitě (jiné než současné NSCLC, nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, papilární karcinom štítné žlázy, lokalizované/stabilní ledvinové masy, DCIS/LCIS prsu nebo lokalizovaný a předpokládaný vyléčený karcinom prostaty) za poslední 3 let.
• Aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění nebo předchozí resekce žaludku nebo lap band.
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
• Současné užívání jiných inhibitorů tyrosinkinázy
• Předchozí léčba inhibitorem MAP-kinázové dráhy (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Alergie nebo přecitlivělost na složky formulací lorlatinibu, binimetinibu nebo krizotinibu
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by vylučoval použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit účastníka vysokému riziku léčby komplikace.