Combinações de Lorlatinibe no Câncer de Pulmão

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Idade ≥ 18 anos.
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de câncer de pulmão de células não pequenas metastático (Estágio IV, AJCC v7.0) que carrega um rearranjo ALK ou ROS1 (pacientes positivos para ROS1 só serão permitidos em escalonamento de dose) conforme determinado usando um teste de diagnóstico local ou um teste comercial ou pelo teste FISH aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), usando Vysis® ALK Break apart FISH Probe, ou o teste Ventana® imuno-histoquímica (IHC).
• Progressão da doença ou intolerância a pelo menos um inibidor de tirosina quinase
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1. As lesões previamente irradiadas não são mensuráveis, a menos que a lesão tenha demonstrado clara progressão após a radiação.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a biópsias seriadas e ter a doença acessível à biópsia pré-tratamento. Um bloco de células de um derrame pleural ou ascite pode ser substituído por uma biópsia central. Em casos selecionados, os pacientes podem ser autorizados a se inscrever sem uma biópsia pré-tratamento e/ou continuar o tratamento sem uma biópsia durante o tratamento depois de falar com o Investigador principal geral se a realização da biópsia for tecnicamente desafiadora, representar um risco significativo para o paciente ou pode resultar em desconforto significativo. Se uma biópsia pré-tratamento não for realizada, o tecido de arquivo será usado para estudos correlativos, especificamente comparações plasma-tecido.
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral. Não apresenta anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, como síndrome de má absorção ou grandes ressecções do estômago ou intestino delgado que possam alterar a absorção do medicamento.
• É necessário um período mínimo de eliminação de 5 dias ou 5 meias-vidas entre a última dose da terapia com inibidor de tirosina quinase e a primeira dose do tratamento do estudo (o que for mais curto). Um período de washout mais curto pode ser considerado no caso de agravamento da doença, após discussão com o investigador principal geral. Nenhum washout é necessário se a terapia antineoplásica mais recente for lorlatinibe.
• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de tratamento para ≤ Grau 1 ou para seus níveis pré-tratamento, exceto para eventos adversos que, na opinião do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.
• Os pacientes podem ser virgens de quimioterapia ou ter recebido quimioterapia para doença localmente avançada ou metastática. Os efeitos agudos da terapia devem ter resolvido a gravidade inicial ou grau CTCAE ≤1, exceto para eventos adversos que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.
• Recuperação dos efeitos de qualquer grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Para todas as mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser obtido na consulta inicial antes de iniciar o tratamento do estudo. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar dois métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha de < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento em estudo.

  • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de
• Para homens: concordância em permanecer abstinente ou usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, camisinha) durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e concordância em abster-se de doar esperma durante este mesmo período
• Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.
• A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Pacientes com lesões assintomáticas não tratadas e controladas do SNC podem se inscrever, desde que o SNC não seja um local de doença progressiva em monoterapia com lorlatinibe. Se o SNC for um local de doença progressiva em monoterapia com lorlatinibe, o tratamento das lesões do SNC é necessário para inscrição. Se as lesões do SNC forem ressecadas, é necessário um período de washout de pelo menos 28 dias. Este período pode ser reduzido para 14 dias com a aprovação geral do IP.
• O uso de profilaxia de convulsões é permitido desde que os pacientes estejam tomando drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas (não-EIAED). Se os pacientes estavam anteriormente em EIAEDs e estes foram descontinuados, eles devem ter sido descontinuados por pelo menos 7 dias antes do início do tratamento. Se os pacientes precisarem de uma medicação antiepiléptica, um CYP3A4 não EIAED pode ser usado, como levetiracetam, ácido valpróico, gabapentina, topiramato ou lacosamida.
• Os pacientes que necessitam de esteróides para controle de metástases no SNC devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição
• Pacientes com doença leptomeníngea assintomática são elegíveis para participação neste estudo. No entanto, os pacientes que tiveram progressão da doença leptomeníngea em uso de lorlatinibe serão submetidos a radiação do SNC para atender à elegibilidade.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou imunoterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• Participação em outros estudos envolvendo medicamentos em investigação dentro de 1 semana antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo. Se a meia-vida do medicamento experimental for conhecida, será necessário um período de 5 meias-vidas (ou 1 semana, o que for menor) entre a descontinuação do medicamento experimental e o início do tratamento do estudo.
• Radioterapia (exceto paliativo para aliviar a dor óssea) dentro de 7 dias após a entrada no estudo. A radiação paliativa (≤ 10 frações) deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da entrada no estudo. A irradiação cerebral estereotáxica ou de pequeno campo deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da entrada no estudo. A radiação cerebral total e a radiação para metástase leptomeníngea devem ter sido concluídas pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo. Os efeitos agudos da radiação devem ter resolvido a gravidade da linha de base ou grau CTCAE ≤1, exceto para eventos adversos que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Pacientes com características predisponentes para pancreatite aguda de acordo com o julgamento do investigador (p. hiperglicemia não controlada, cálculo biliar sintomático atual) nas 2 semanas anteriores à randomização
• História de hipersensibilidade ao lorlatinibe ou a qualquer um de seus excipientes. Além disso, indivíduos incapazes de tolerar a dose de 50 mg de lorlatinibe não poderão se inscrever, a menos que doses de lorlatinibe abaixo do nível de entrada estejam sendo investigadas (por exemplo, nível de dose -1) e toleraram previamente a monoterapia com lorlatinibe na dose que está sendo investigada.
• História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 ou doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante ou fibrose pulmonar. Pacientes com histórico de pneumonite por radiação prévia não são excluídos.
• Albumina sérica ≤ 2,5 g/dL
• História de HIV ou história de tuberculose ativa
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são inibidores fortes do CYP3A4 conhecidos, incluindo sua administração dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo (ou seja, inibidores fortes do CYP3A4: suco de toranja ou frutas cítricas relacionadas a toranja/toranja [por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan; inibidores moderados do CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir, delavirdina , fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina, cimetidina).
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4, incluindo sua administração dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo (ou seja, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João).
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual ou história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática nos últimos 3 meses, definida como NY Heart Association Classification 2-4
• Apenas grupos de binimetinibe e TNO155: fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% ou limite inferior institucional do normal, o que for menor
• Diagnóstico atual de bradicardia sintomática

• Função hematológica e de órgão final anormal, definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1500 células/µL (o suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos não deve ser usado dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1).
  • Contagem de plaquetas ≤100.000/µL
  • Hemoglobina ≤ 9,0 g/dL (pacientes podem ser transfundidos acima desse limite)
  • INR e aPTT ≥ 1,5 x LSN. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica podem exceder esses parâmetros, desde que estejam em uma dose estável.
  • Creatinina sérica ≥1,5x o LSN ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) de < 45 mL/min/1,73 m2
  • Lipase sérica ≥ 1,5x LSN

• Doença hepática caracterizada por:

  • ALT ou AST ≥ 3x LSN (ou > 5x LSN para pacientes com metástase hepática concomitante)
  • Bilirrubina total > 1,5 × LSN; NOTA: Pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou hiperbilirrubinemia devido a causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o Investigador Principal Geral.
  • Função sintética prejudicada ou outras condições de doença hepática descompensada, como coagulopatia, encefalopatia hepática, ascite e sangramento de varizes esofágicas
  • Aguda viral ou autoimune ativa, alcoólica ou outros tipos de hepatite aguda
• Apenas grupos de binimetinibe e TNO155: histórico ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular.
• Procedimento cirúrgico importante (incluindo cirurgia cerebral) dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Evidência de malignidade ativa (exceto NSCLC atual, câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer papilífero de tireoide, massas renais localizadas/estáveis, DCIS/LCIS da mama ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado) nos últimos 3 anos.
• Doença inflamatória gastrointestinal ativa ou ressecção gástrica prévia ou banda abdominal.
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• Uso concomitante de outros inibidores da tirosina quinase
• Tratamento prévio com um inibidor da via MAP-quinase (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Alergia ou hipersensibilidade aos componentes das formulações de lorlatinibe, binimetinibe ou crizotinibe
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que impeça o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o participante em alto risco de tratamento complicações.