Combinazioni di lorlatinib nel cancro del polmone

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Età ≥ 18 anni.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (stadio IV, AJCC v7.0) che presenta un riarrangiamento di ALK o ROS1 (i pazienti positivi a ROS1 saranno ammessi solo con l'aumento della dose) come determinato utilizzando un test diagnostico locale o un test commerciale o dal test FISH approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), utilizzando la sonda Vysis® ALK Break apart FISH o il test immunoistochimico (IHC) Ventana®.
• Progressione della malattia o intolleranza ad almeno un inibitore della tirosina chinasi
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST versione 1.1. Lesioni precedentemente irradiate non sono misurabili a meno che la lesione non abbia dimostrato una chiara progressione dopo la radiazione.
• Performance status ECOG ≤ 2
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali e avere la malattia accessibile alla biopsia pretrattamento. Un blocco cellulare da un versamento pleurico o da un'ascite può essere sostituito da una biopsia centrale. In casi selezionati, i pazienti possono essere autorizzati ad arruolarsi senza una biopsia pre-trattamento e/o continuare il trattamento senza una biopsia durante il trattamento dopo aver parlato con il ricercatore principale generale se l'esecuzione della biopsia è tecnicamente impegnativa, pone un rischio significativo per il paziente o può causare notevoli disagi. Se non viene eseguita una biopsia pre-trattamento, il tessuto d'archivio verrà utilizzato per studi correlativi, in particolare confronti plasma-tessuto.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale. Non presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative, come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che possono alterare l'assorbimento del farmaco.
• È richiesto un periodo minimo di sospensione di 5 giorni o 5 emivite tra l'ultima dose della terapia con inibitori della tirosin-chinasi e la prima dose del trattamento in studio (qualunque sia più breve). Un periodo di washout più breve può essere preso in considerazione in caso di riacutizzazione della malattia, previa discussione con il ricercatore principale generale. Non è richiesto alcun washout se la terapia antineoplastica più recente è lorlatinib.
• I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità del trattamento a ≤ Grado 1 o ai livelli pretrattamento, ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
• I pazienti possono essere naive alla chemioterapia o aver ricevuto la chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica. Gli effetti acuti della terapia devono essersi risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1 ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
• Recupero dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Per tutte le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo alla visita basale prima di iniziare il trattamento in studio. Per le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): accordo a rimanere astinenti o usare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

  • L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento di
• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativo) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accordo ad astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
• Gli uomini con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.
• L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• I pazienti con lesioni del SNC asintomatiche non trattate e controllate possono arruolarsi purché il SNC non fosse un sito di malattia progressiva in monoterapia con lorlatinib. Se il SNC era un sito di malattia progressiva in monoterapia con lorlatinib, per l'arruolamento è richiesto il trattamento delle lesioni del SNC. Se le lesioni del SNC vengono resecate, è necessario un periodo di washout di almeno 28 giorni. Questo periodo può essere ridotto a 14 giorni con l'approvazione generale del PI.
• L'uso della profilassi convulsiva è consentito fintanto che i pazienti assumono farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED). Se i pazienti erano precedentemente in trattamento con EIAED e questi sono stati interrotti, devono essere stati interrotti per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Se i pazienti richiedono un farmaco antiepilettico, allora può essere utilizzato un CYP3A4 non EIAED come levetiracetam, acido valproico, gabapentin, topiramato o lacosamide.
• I pazienti che richiedono steroidi per il controllo delle metastasi del sistema nervoso centrale devono essere a una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
• I pazienti con malattia leptomeningea asintomatica possono partecipare a questo studio. Tuttavia, i pazienti che hanno avuto una progressione della malattia leptomeningea con lorlatinib dovranno sottoporsi a radiazioni del sistema nervoso centrale per soddisfare l'idoneità.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno avuto chemioterapia o immunoterapia entro 3 settimane prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio. Se l'emivita del farmaco sperimentale è nota, è necessario un periodo di 5 emivite (o 1 settimana a seconda di quale sia il più breve) tra l'interruzione del farmaco sperimentale e l'inizio del trattamento in studio.
• Radioterapia (ad eccezione dei palliativi per alleviare il dolore osseo) entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. Le radiazioni palliative (≤ 10 frazioni) devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'ingresso nello studio. L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo deve essere stata completata almeno 48 ore prima dell'ingresso nello studio. La radiazione dell'intero cervello e la radiazione per le metastasi leptomeningee devono essere state completate almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Gli effetti acuti delle radiazioni devono essersi risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1 ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti con caratteristiche predisponenti per pancreatite acuta secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. iperglicemia incontrollata, calcoli biliari sintomatici in atto) nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
• Storia di ipersensibilità a lorlatinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Inoltre, i soggetti che non sono in grado di tollerare la dose di 50 mg di lorlatinib non potranno arruolarsi a meno che non vengano studiate dosi di lorlatinib inferiori al livello di ingresso (ad es. livello di dose -1) e hanno precedentemente tollerato la monoterapia con lorlatinib alla dose in esame.
• Storia di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di Grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale inclusa polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante o fibrosi polmonare. I pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi.
• Albumina sierica ≤ 2,5 g/dL
• Storia di HIV o storia di tubercolosi attiva
• Uso attuale o necessità prevista di alimenti o farmaci che sono noti forti inibitori del CYP3A4, inclusa la loro somministrazione entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio (ad es. forti inibitori del CYP3A4: succo di pompelmo o pompelmo/agrumi correlati al pompelmo [ad es. pomelos], ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan; moderati inibitori del CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir, delavirdina , fluconazolo, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina, cimetidina).
• Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4, inclusa la loro somministrazione entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio (ad esempio fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni).
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica attuale o storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 3 mesi precedenti, definita come classificazione NY Heart Association 2-4
• Solo gruppi Binimetinib e TNO155: frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% o limite inferiore istituzionale del normale, qualunque sia il più basso
• Diagnosi attuale di bradicardia sintomatica

• Funzione ematologica e d'organo anormale, definita dai seguenti risultati di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≤ 1500 cellule/µL (il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti non deve essere utilizzato nelle 2 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1).
  • Conta piastrinica ≤100.000/µL
  • Emoglobina ≤ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi al di sopra di questa soglia)
  • INR e aPTT ≥ 1,5 x ULN. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici possono superare questi parametri a condizione che abbiano una dose stabile.
  • Creatinina sierica ≥1,5 volte l'ULN o una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) di < 45 mL/min/1,73 m2
  • Lipasi sierica ≥ 1,5x ULN

• Malattia epatica caratterizzata da:

  • ALT o AST ≥ 3x ULN (o > 5x ULN per pazienti con metastasi epatiche concomitanti)
  • Bilirubina totale > 1,5 × ULN; NOTA: i pazienti con sindrome di Gilbert documentata o iperbilirubinemia dovuta a cause non epatiche (ad es. emolisi, ematoma) possono essere arruolati previa discussione e accordo con il ricercatore principale generale.
  • Funzione sintetica compromessa o altre condizioni di malattia epatica scompensata, come ascoagulopatia, encefalopatia epatica, ascite e sanguinamento da varici esofagee
  • Virale acuta o attiva autoimmune, alcolica o altri tipi di epatite acuta
• Solo gruppi binimetinib e TNO155: anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare.
• Procedura chirurgica maggiore (inclusa la chirurgia cerebrale) entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Evidenza di tumore maligno attivo (diverso da NSCLC in corso, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare della tiroide, masse renali localizzate/stabili, DCIS/LCIS della mammella o carcinoma prostatico localizzato e presunto guarito) negli ultimi 3 anni.
• Malattia gastrointestinale infiammatoria attiva o precedente resezione gastrica o bendaggio addominale.
• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
• Uso concomitante di altri inibitori della tirosina chinasi
• Trattamento precedente con un inibitore della via MAP-chinasi (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Allergia o ipersensibilità ai componenti delle formulazioni lorlatinib, binimetinib o crizotinib
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che precluderebbe l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il partecipante ad alto rischio dal trattamento complicazioni.