Lorlatinib-Kombinationen bei Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (Stadium IV, AJCC v7.0), der eine ALK- oder ROS1-Umlagerung trägt (ROS1-positive Patienten sind nur in Dosiseskalation zugelassen), wie durch einen lokalen diagnostischen Test bestimmt oder ein kommerzieller Test oder ein von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassener FISH-Test unter Verwendung der Vysis® ALK Break apart FISH Probe oder des Ventana® Immunhistochemie (IHC)-Tests.
• Fortschreiten der Krankheit oder Intoleranz gegenüber mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1. Zuvor bestrahlte Läsionen sind nicht messbar, es sei denn, die Läsion hat nach der Bestrahlung eine deutliche Progression gezeigt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Die Patienten müssen bereit sein, sich seriellen Biopsien zu unterziehen, und die Krankheit muss für eine Biopsie vor der Behandlung zugänglich sein. Ein Zellblock aus einem Pleuraerguss oder Aszites kann eine Stanzbiopsie ersetzen. In ausgewählten Fällen kann es Patienten gestattet werden, sich ohne eine Biopsie vor der Behandlung einzuschreiben und/oder die Behandlung ohne eine Biopsie während der Behandlung fortzusetzen, nachdem sie mit dem Hauptprüfarzt gesprochen haben, wenn die Durchführung der Biopsie technisch anspruchsvoll ist, ein erhebliches Risiko für den Patienten darstellt oder kann zu erheblichen Beschwerden führen. Wenn vor der Behandlung keine Biopsie durchgeführt wird, wird Archivgewebe für korrelative Studien verwendet, insbesondere für Vergleiche von Plasmagewebe.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten. Hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien wie Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Resorption des Medikaments verändern könnten.
• Zwischen der letzten Dosis des Tyrosinkinase-Hemmers und der ersten Dosis des Studienmedikaments ist eine Mindest-Washout-Periode von 5 Tagen oder 5 Halbwertszeiten erforderlich (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist). Im Falle eines Krankheitsschubs kann nach Rücksprache mit dem Overall Principal Investigator eine kürzere Washout-Periode in Betracht gezogen werden. Es ist keine Auswaschung erforderlich, wenn die letzte antineoplastische Therapie Lorlatinib ist.
• Die Patienten müssen sich von den Behandlungstoxizitäten auf ≤ Grad 1 oder auf das Niveau vor der Behandlung erholt haben, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
• Die Patienten können entweder Chemotherapie-naiv sein oder eine Chemotherapie wegen einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten haben. Akute Wirkungen der Therapie müssen bis zum Ausgangsschweregrad oder CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein, außer bei unerwünschten Ereignissen, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
• Erholung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Studienbehandlung beim Baseline-Besuch ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit a Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

  • Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessaren. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Gebärmutterhalskappe) kombiniert werden, um eine Fehlerrate von zu erreichen
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz oder Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden
• Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.
• Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Patienten mit unbehandelten, kontrollierten asymptomatischen ZNS-Läsionen dürfen aufgenommen werden, solange das ZNS unter Lorlatinib-Monotherapie kein Ort einer fortschreitenden Erkrankung war. Wenn das ZNS unter Lorlatinib-Monotherapie ein Ort der fortschreitenden Erkrankung war, ist eine Behandlung der ZNS-Läsionen für die Aufnahme erforderlich. Bei Resektion von ZNS-Läsionen ist eine Auswaschphase von mindestens 28 Tagen erforderlich. Dieser Zeitraum kann mit Zustimmung des Gesamt-PI auf 14 Tage verkürzt werden.
• Die Anwendung der Anfallsprophylaxe ist erlaubt, solange die Patienten nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (non-EIAED) einnehmen. Wenn Patienten zuvor EIAEDs erhielten und diese abgesetzt wurden, müssen sie mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn abgesetzt worden sein. Wenn Patienten ein Antiepileptikum benötigen, kann ein CYP3A4-Nicht-EIAED wie Levetiracetam, Valproinsäure, Gabapentin, Topiramat oder Lacosamid verwendet werden.
• Patienten, die Steroide zur Kontrolle von ZNS-Metastasen benötigen, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
• Patienten mit asymptomatischer leptomeningealer Erkrankung sind für die Teilnahme an dieser Studie geeignet. Allerdings müssen Patienten, die unter Lorlatinib ein Fortschreiten der leptomeningealen Erkrankung hatten, sich einer ZNS-Bestrahlung unterziehen, um die Eignung zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 1 Woche vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme. Wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats bekannt ist, ist zwischen dem Absetzen des Prüfpräparats und dem Beginn der Studienbehandlung ein Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (oder 1 Woche, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) erforderlich.
• Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt. Palliative Bestrahlung (≤ 10 Fraktionen) muss mindestens 48 Stunden vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die stereotaktische oder Kleinfeld-Hirnbestrahlung muss mindestens 48 Stunden vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Ganzhirnbestrahlung und Bestrahlung bei leptomeningealen Metastasen müssen mindestens 7 Tage vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Akute Strahlenwirkungen müssen bis zum Ausgangsschweregrad oder CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein, außer bei unerwünschten Ereignissen, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten mit prädisponierenden Merkmalen für eine akute Pankreatitis nach Einschätzung des Prüfarztes (z. unkontrollierte Hyperglykämie, aktuelle symptomatische Gallensteinerkrankung) in den 2 Wochen vor der Randomisierung
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib oder einen seiner Hilfsstoffe. Darüber hinaus dürfen Probanden, die die 50-mg-Dosis von Lorlatinib nicht vertragen, nicht aufgenommen werden, es sei denn, Lorlatinib-Dosen unterhalb der Eingangskonzentration werden untersucht (z. Dosisstufe -1) und sie haben zuvor eine Lorlatinib-Monotherapie in der untersuchten Dosis vertragen.
• Vorgeschichte einer ausgedehnten, disseminierten, bilateralen oder Anwesenheit von interstitieller Fibrose Grad 3 oder 4 oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis oder Lungenfibrose. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis sind nicht ausgeschlossen.
• Serumalbumin ≤ 2,5 g/dl
• Geschichte von HIV oder Geschichte von aktiver Tuberkulose
• Aktuelle Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung (d. h. starke CYP3A4-Hemmer: Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte [z. B. Sevilla-Orangen, Pampelmuse], Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan; , Fluconazol, Darunavir, Diltiazem, Aprepitant, Imatinib, Tofisopam, Ciprofloxacin, Cimetidin).
• Aktuelle Anwendung oder erwarteter Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung (d. h. Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut).
• Aktuelle symptomatische Herzinsuffizienz oder Vorgeschichte von symptomatischer Herzinsuffizienz in den letzten 3 Monaten, definiert als NY Heart Association-Klassifikation 2-4
• Nur Binimetinib- und TNO155-Gruppen: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % oder institutionelle Untergrenze des Normalwerts, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
• Aktuelle Diagnose einer symptomatischen Bradykardie

• Abnormale hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≤ 1500 Zellen/µl (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor sollte nicht innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 verwendet werden).
  • Thrombozytenzahl ≤100.000/µL
  • Hämoglobin ≤ 9,0 g/dl (Patienten können oberhalb dieses Schwellenwerts transfundiert werden)
  • INR und aPTT ≥ 1,5 x ULN. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, können diese Parameter überschreiten, vorausgesetzt, sie erhalten eine stabile Dosis.
  • Serumkreatinin ≥1,5x ULN oder eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet unter Verwendung der Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) von < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipase ≥ 1,5x ULN

• Lebererkrankung gekennzeichnet durch:

  • ALT oder AST ≥ 3x ULN (oder > 5x ULN bei Patienten mit gleichzeitiger Lebermetastasierung)
  • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; HINWEIS: Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Hyperbilirubinämie aufgrund einer nicht hepatischen Ursache (z. B. Hämolyse, Hämatom) können nach Rücksprache und Zustimmung mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
  • Beeinträchtigte synthetische Funktion oder andere Zustände einer dekompensierten Lebererkrankung, wie Koagulopathie, hepatische Enzephalopathie, Aszites und Blutungen aus Ösophagusvarizen
  • Akute virale oder aktive Autoimmun-, Alkohol- oder andere Arten von akuter Hepatitis
• Nur Binimetinib- und TNO155-Gruppen: Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie, retinaler Venenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird.
• Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich Gehirnoperation) innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Nachweis einer aktiven Malignität (außer aktuellem NSCLC, Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, papillärem Schilddrüsenkrebs, lokalisierten/stabilen Nierentumoren, DCIS/LCIS der Brust oder lokalisiertem und vermutlich geheiltem Prostatakrebs) innerhalb der letzten 3 Jahre.
• Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung oder frühere Magenresektion oder Lapband.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Gleichzeitige Anwendung anderer Tyrosinkinase-Hemmer
• Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor des MAP-Kinase-Signalwegs (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Lorlatinib-, Binimetinib- oder Crizotinib-Formulierungen
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Verwendung eines Prüfpräparats ausschließen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer einem hohen Behandlungsrisiko aussetzen könnten Komplikationen.