Lorlatinib-kombinationer ved lungekræft

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk ikke-småcellet lungecancer (stadium IV, AJCC v7.0), der bærer en ALK- eller ROS1-omlejring (ROS1-positive patienter vil kun få lov i dosiseskalering) som bestemt ved hjælp af en lokal diagnostisk test eller en kommerciel test eller af Food and Drug Administration (FDA)-godkendt FISH-test, ved hjælp af Vysis® ALK Break apart FISH Probe eller Ventana® immunhistokemi (IHC) test.
• Sygdomsprogression eller intolerance over for mindst én tyrosinkinasehæmmer
• Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST version 1.1. Tidligere bestrålede læsioner er ikke målbare, medmindre læsionen har vist tydelig progression efter stråling.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Patienter skal være villige til at gennemgå serielle biopsier og have sygdom tilgængelig for forbehandlingsbiopsi. En celleblokering fra en pleural effusion eller ascites kan erstatte en kernebiopsi. I udvalgte tilfælde kan patienter få lov til at tilmelde sig uden en før-behandlingsbiopsi og/eller fortsætte behandlingen uden en på-behandlingsbiopsi efter at have talt med den overordnede hovedforsker, hvis udførelsen af ​​biopsien er teknisk udfordrende, udgør en betydelig risiko for patienten, eller kan resultere i betydeligt ubehag. Hvis en forbehandlingsbiopsi ikke udføres, vil arkivvæv blive brugt til korrelative undersøgelser, specifikt plasma-væv sammenligninger.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin. Har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller tyndtarmen, der kan ændre absorptionen af ​​medicinen.
• Der kræves en minimumsudvaskningsperiode på 5 dage eller 5 halveringstider mellem den sidste dosis af tyrosinkinasehæmmerbehandling og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (afhængig af hvilken der er kortest). En kortere udvaskningsperiode kan overvejes i tilfælde af opblussen af ​​sygdom efter drøftelse med den overordnede hovedforsker. Der kræves ingen udvaskning, hvis den seneste anti-neoplastiske behandling er lorlatinib.
• Patienter skal være kommet sig fra behandlingstoksicitet til ≤ grad 1 eller til deres førbehandlingsniveauer, bortset fra bivirkninger, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.
• Patienter kan enten være kemoterapi-naive eller have modtaget kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Akutte virkninger af behandlingen skal være forsvundet til baseline-sværhedsgrad eller til CTCAE-grad ≤1 bortset fra bivirkninger, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.
• Restitution fra virkningerne af enhver større operation eller betydelig traumatisk skade mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• For alle kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ graviditetstest ved baseline-besøget, før studiebehandlingen påbegyndes. For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): aftale om at forblive afholdende eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  • Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på
• For mænd: aftale om at forblive afholdende eller bruge en barrierepræventionsmetode (f.eks. kondom) i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og aftale om at afstå fra at donere sæd i samme periode
• Mænd med en gravid partner skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten.
• Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Patienter med ubehandlede, kontrollerede asymptomatiske CNS-læsioner har tilladelse til at melde sig ind, så længe CNS ikke var et sted for progressiv sygdom under monoterapi med lorlatinib. Hvis CNS var et sted for progressiv sygdom under monoterapi med lorlatinib, er behandling af CNS-læsioner påkrævet for at blive optaget. Hvis CNS-læsioner fjernes, kræves en udvaskningsperiode på mindst 28 dage. Denne periode kan forkortes til 14 dage med samlet PI-godkendelse.
• Brug af anfaldsprofylakse er tilladt, så længe patienter tager ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (ikke-EIAED). Hvis patienter tidligere har været på EIAED'er, og disse er blevet seponeret, skal de have været seponeret i mindst 7 dage før behandlingsstart. Hvis patienter har brug for en antiepileptisk medicin, kan en CYP3A4 ikke-EIAED anvendes, såsom levetiracetam, valproinsyre, gabapentin, topiramat eller lacosamid.
• Patienter, der har behov for steroider til kontrol af CNS-metastaser, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før indskrivning
• Patienter med asymptomatisk leptomeningeal sygdom er berettiget til at deltage i dette forsøg. Patienter, der havde progression af leptomeningeal sygdom på lorlatinib, vil dog være forpligtet til at gennemgå CNS-bestråling for at opfylde berettigelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi eller immunterapi inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere.
• Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 1 uge før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse. Hvis halveringstiden for forsøgslægemidlet er kendt, kræves der en periode på 5 halveringstider (eller 1 uge, alt efter hvad der er kortest), mellem afbrydelse af forsøgslægemidlet og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Strålebehandling (undtagen palliativ for at lindre knoglesmerter) inden for 7 dage efter studiestart. Palliativ stråling (≤ 10 fraktioner) skal være gennemført mindst 48 timer før studiestart. Stereotaktisk eller lille felt hjernebestråling skal være afsluttet mindst 48 timer før studiestart. Helhjernebestråling og stråling for leptomeningeal metastase skal være afsluttet mindst 7 dage før studiestart. Akutte virkninger af stråling skal være forsvundet til baseline-sværhedsgrad eller til CTCAE-grad ≤1, bortset fra uønskede hændelser, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter med disponerende egenskaber for akut pancreatitis efter investigatorens vurdering (f.eks. ukontrolleret hyperglykæmi, aktuel symptomatisk galdestenssygdom) i de 2 uger før randomisering
• Anamnese med overfølsomhed over for lorlatinib eller et eller flere af dets hjælpestoffer. Derudover vil forsøgspersoner, der ikke er i stand til at tolerere 50 mg-dosen af ​​lorlatinib, ikke få tilladelse til at melde sig, medmindre doser af lorlatinib under indgangsniveauet undersøges (f.eks. dosisniveau -1), og de har tidligere tolereret lorlatinib monoterapi ved den dosis, der undersøges.
• Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis eller pulmonal fibrose. Patienter med tidligere strålingspneumonitis er ikke udelukket.
• Serumalbumin ≤ 2,5 g/dL
• Historie med HIV eller historie med aktiv tuberkulose
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4-hæmmere, inklusive deres administration inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling (dvs. stærke CYP3A4-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomelos], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradmycin, mibefradil, inhibitatormycin, conhibitatormycin, mibefradil, inhibitrat, CYP3,A, Vera, CY, 4,3,3,3; fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin).
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4-inducere, inklusive deres administration inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling (dvs. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon).
• Aktuel symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt i de foregående 3 måneder, defineret som NY Heart Association Classification 2-4
• Kun Binimetinib- og TNO155-grupper: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % eller institutionel nedre normalgrænse, alt efter hvad der er lavere
• Nuværende diagnose af symptomatisk bradykardi

• Unormal hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater:

  • Absolut neutrofiltal ≤ 1500 celler/µL (støtte til granulocytkolonistimulerende faktor bør ikke anvendes inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1).
  • Blodpladeantal ≤100.000/µL
  • Hæmoglobin ≤ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion over denne tærskel)
  • INR og aPTT ≥ 1,5 x ULN. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, kan overskride disse parametre, forudsat at de har en stabil dosis.
  • Serumkreatinin ≥1,5x ULN eller en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) ligningen på < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipase ≥ 1,5x ULN

• Leversygdom karakteriseret ved:

  • ALAT eller ASAT ≥ 3x ULN (eller > 5x ULN for patienter med samtidig levermetastaser)
  • Total bilirubin > 1,5 × ULN; BEMÆRK: Patienter med dokumenteret Gilberts syndrom eller hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med den overordnede hovedforsker.
  • Nedsat syntetisk funktion eller andre tilstande af dekompenseret leversygdom, såsom koagulopati, hepatisk encefalopati, ascites og blødning fra esophageal varicer
  • Akut viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andre typer akut hepatitis
• Kun Binimetinib- og TNO155-grupper: Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.
• Større kirurgisk indgreb (herunder hjernekirurgi) inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Evidens for aktiv malignitet (bortset fra nuværende NSCLC, non-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft, papillær skjoldbruskkirtelkræft, lokaliseret/stabil nyremasse, DCIS/LCIS i brystet eller lokaliseret og formodet helbredt prostatacancer) inden for de sidste 3 flere år.
• Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom eller tidligere gastrisk resektion eller lapbånd.
• Manglende evne eller vilje til at sluge piller
• Samtidig brug af andre tyrosinkinasehæmmere
• Forudgående behandling med en MAP-kinase pathway inhibitor (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Allergi eller overfølsomhed over for komponenter i lorlatinib-, binimetinib- eller crizotinib-formuleringerne
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der vil udelukke brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre deltageren i høj risiko ved behandling komplikationer.