Kombinacje lorlatynibu w raku płuca

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami (stadium IV, AJCC v7.0) z rearanżacją ALK lub ROS1 (pacjenci ROS1-dodatni będą dopuszczani tylko po zwiększeniu dawki) na podstawie lokalnego testu diagnostycznego lub testem komercyjnym lub testem FISH zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA), przy użyciu sondy Vysis® ALK Break apart FISH Probe lub testu immunohistochemicznego (IHC) firmy Ventana®.
• Postęp choroby lub nietolerancja co najmniej jednego inhibitora kinazy tyrozynowej
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1. Zmiany napromieniowane wcześniej nie są mierzalne, chyba że zmiana wykazała wyraźną progresję po napromieniowaniu.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Pacjenci muszą być chętni do poddania się seryjnym biopsjom i mieć chorobę dostępną do biopsji przed leczeniem. Blok komórkowy z wysięku opłucnowego lub wodobrzusza może zastąpić biopsję rdzeniową. W wybranych przypadkach pacjenci mogą zostać zakwalifikowani bez biopsji przed zabiegiem i/lub kontynuować leczenie bez biopsji w trakcie leczenia po rozmowie z głównym głównym badaczem, jeśli wykonanie biopsji jest technicznie trudne, stwarza znaczne ryzyko dla pacjenta lub może powodować znaczny dyskomfort. Jeśli przed leczeniem nie zostanie wykonana biopsja, tkanka archiwalna zostanie wykorzystana do badań korelacyjnych, w szczególności do porównań osocza z tkanką.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie. Nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego, które mogą wpływać na wchłanianie leku.
• Wymagany jest minimalny okres wymywania wynoszący 5 dni lub 5 okresów półtrwania między ostatnią dawką terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej a pierwszą dawką badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Krótszy okres wymywania można rozważyć w przypadku zaostrzenia choroby, po omówieniu z głównym głównym badaczem. Nie jest wymagane wypłukiwanie, jeśli ostatnią terapią przeciwnowotworową jest lorlatynib.
• Pacjenci muszą ustąpić po toksyczności leczenia do stopnia ≤ 1. lub do poziomu sprzed leczenia, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Pacjenci mogą być albo wcześniej nieleczeni chemioterapią, albo otrzymywali chemioterapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Ostre efekty terapii muszą ustąpić do poziomu wyjściowego lub do stopnia ≤1 wg CTCAE, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Powrót do zdrowia po jakiejkolwiek poważnej operacji lub poważnym urazie co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

• W przypadku wszystkich kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty początkowej przed rozpoczęciem leczenia badanym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego. Dla kobiet, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

  • Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie, można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć wskaźnik niepowodzeń wynoszący
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy) w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym samym okresie
• Mężczyźni z ciężarną partnerką muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży.
• Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Pacjenci z nieleczonymi, kontrolowanymi bezobjawowymi zmianami w OUN mogą zostać włączeni do badania, o ile OUN nie był miejscem progresji choroby podczas monoterapii lorlatynibem. Jeśli OUN był miejscem progresji choroby podczas monoterapii lorlatynibem, do włączenia wymagane jest leczenie zmian w OUN. W przypadku resekcji zmian w OUN wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 28 dni. Okres ten może zostać skrócony do 14 dni za ogólną zgodą PI.
• Stosowanie profilaktyki napadów padaczkowych jest dozwolone pod warunkiem przyjmowania przez pacjentów leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów (nie należących do EIAED). Jeśli pacjenci stosowali wcześniej EIAED i zostały one przerwane, należy je odstawić na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli pacjenci wymagają leczenia przeciwpadaczkowego, można zastosować lek CYP3A4 nie będący EIAED, taki jak lewetyracetam, kwas walproinowy, gabapentyna, topiramat lub lakozamid.
• Pacjenci wymagający sterydów w celu opanowania przerzutów do OUN muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z bezobjawową chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się do udziału w tym badaniu. Jednak pacjenci, u których doszło do progresji choroby opon mózgowo-rdzeniowych podczas leczenia lorlatynibem, będą musieli przejść radioterapię OUN, aby spełnić kryteria kwalifikacyjne.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub immunoterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 1 tygodnia przed przystąpieniem do badania i/lub w trakcie udziału w badaniu. Jeśli znany jest okres półtrwania badanego leku, wymagany jest okres 5 okresów półtrwania (lub 1 tydzień, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) między odstawieniem badanego leku a rozpoczęciem badanego leku.
• Radioterapia (z wyjątkiem paliatywnej w celu złagodzenia bólu kości) w ciągu 7 dni od włączenia do badania. Radioterapię paliatywną (≤ 10 frakcji) należy zakończyć co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania. Stereotaktyczne lub napromieniowanie mózgu w małym polu musi zostać zakończone co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania. Napromienianie całego mózgu i napromienianie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych musi zostać zakończone co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Ostre skutki napromieniowania muszą ustąpić do poziomu wyjściowego lub do stopnia ≤1 wg CTCAE, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci z cechami predysponującymi do ostrego zapalenia trzustki w ocenie badacza (np. niekontrolowana hiperglikemia, obecna objawowa kamica żółciowa) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
• Historia nadwrażliwości na lorlatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ponadto pacjenci, którzy nie są w stanie tolerować dawki 50 mg lorlatynibu, nie zostaną włączeni do badania, chyba że badane są dawki lorlatynibu poniżej poziomu podstawowego (np. poziom dawki -1) i wcześniej tolerowali monoterapię lorlatynibem w badanej dawce.
• Rozległe, rozsiane, obustronne zwłóknienie śródmiąższowe stopnia 3 lub 4 lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików lub zwłóknienie płuc. Nie wyklucza się pacjentów z przebytym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie.
• Albumina w surowicy ≤ 2,5 g/dl
• Historia HIV lub historia czynnej gruźlicy
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym lekiem (tj. silne inhibitory CYP3A4: sok grejpfrutowy lub grejpfrut/owoce cytrusowe spokrewnione z grejpfrutem [np. pomelo], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan; Umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna, , flukonazol, darunawir, diltiazem, aprepitant, imatynib, tofisopam, cyprofloksacyna, cymetydyna).
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym lekiem (tj. fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, klewidypina, ziele dziurawca).
• Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca lub objawowa zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zgodnie z klasyfikacją 2-4 NY Heart Association
• Tylko grupy binimetynibu i TNO155: frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% lub dolna granica normy w danej placówce, w zależności od tego, która wartość jest niższa
• Aktualne rozpoznanie objawowej bradykardii

• Nieprawidłowa czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

  • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1500 komórek/µl (nie należy stosować wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1).
  • Liczba płytek krwi ≤100 000/µl
  • Hemoglobina ≤ 9,0 g/dl (pacjenci mogą być przetaczani powyżej tego progu)
  • INR i aPTT ≥ 1,5 x GGN. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe mogą przekraczać te parametry, pod warunkiem, że przyjmują stabilną dawkę.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5x GGN lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczony za pomocą równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) < 45 ml/min/1,73 m2
  • Lipaza w surowicy ≥ 1,5x GGN

• Choroba wątroby charakteryzująca się:

  • AlAT lub AspAT ≥ 3x GGN (lub > 5x GGN u pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby)
  • bilirubina całkowita > 1,5 × GGN; UWAGA: Pacjenci z udokumentowanym zespołem Gilberta lub hiperbilirubinemią spowodowaną przyczynami niezwiązanymi z wątrobą (np. hemoliza, krwiak) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i uzgodnieniu z głównym głównym badaczem.
  • Upośledzona funkcja syntetyczna lub inne stany niewyrównanej choroby wątroby, takie jak koagulopatia, encefalopatia wątrobowa, wodobrzusze i krwawienia z żylaków przełyku
  • Ostre wirusowe lub aktywne autoimmunologiczne, alkoholowe lub inne rodzaje ostrego zapalenia wątroby
• Tylko dla grup z binimetynibem i TNO155: Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.
• Poważny zabieg chirurgiczny (w tym operacja mózgu) w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Dowody na aktywny nowotwór złośliwy (inny niż obecny NSCLC, nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak brodawkowaty tarczycy, zlokalizowane/stabilne guzy nerek, DCIS/LCIS piersi lub zlokalizowany i prawdopodobnie wyleczony rak gruczołu krokowego) w ciągu ostatnich 3 lata.
• Czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego lub wcześniejsza resekcja żołądka lub opaska biodrowa.
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
• Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów kinazy tyrozynowej
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem szlaku kinazy MAP (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów lorlatynibu, binimetynibu lub kryzotynibu
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który wykluczałby zastosowanie badanego leku lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników lub narazić uczestnika na wysokie ryzyko związane z leczeniem komplikacje.