肺癌中的劳拉替尼组合

纳入标准：

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• 使用局部诊断测试或商业测试或食品和药物管理局 (FDA) 批准的 FISH 测试，使用 Vysis® ALK 分离 FISH 探针，或 Ventana® 免疫组织化学 (IHC) 测试。
• 疾病进展或对至少一种酪氨酸激酶抑制剂不耐受
• 至少一个 RECIST 1.1 版定义的可测量损伤。 以前受过照射的病灶不可测量，除非该病灶在放疗后表现出明显的进展。
• ECOG 体能状态 ≤ 2
• 预期寿命超过 12 周
• 患者必须愿意接受系列活检，并且疾病可以进行预处理活检。 来自胸腔积液或腹水的细胞块可以代替核心活检。 在特定情况下，如果执行活检在技术上具有挑战性，对患者构成重大风险，或可能会导致明显的不适。 如果未进行治疗前活检，则存档组织将用于相关研究，特别是血浆组织比较。
• 能够吞咽和保留口服药物。 没有任何临床上显着的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或可能改变药物吸收的胃或小肠大切除术。
• 酪氨酸激酶抑制剂治疗的最后一剂与研究治疗的第一剂之间需要至少 5 天或 5 个半衰期的清除期（以较短者为准）。 在与总体首席研究员讨论后，如果疾病发作，可以考虑缩短清除期。 如果最近的抗肿瘤治疗是劳拉替尼，则不需要清除。
• 患者必须已从治疗毒性中恢复至≤ 1 级或治疗前水平，研究者判断不构成患者安全风险的不良事件除外。
• 患者可以是未接受过化疗的，也可以是因局部晚期或转移性疾病接受过化疗的。 治疗的急性效应必须已解决至基线严重程度或 CTCAE 等级≤1，但研究者判断不构成患者安全风险的不良事件除外。
• 在首次研究治疗给药前至少 28 天从任何大手术或重大外伤的影响中恢复。

• 对于所有有生育能力的女性，在开始研究治疗之前的基线访视中必须获得阴性妊娠试验。 对于非绝经后（≥ 12 个月非治疗引起的闭经）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的女性：同意保持禁欲或使用两种适当的避孕方法，包括至少一种避孕方法在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 90 天内，每年的失败率 < 1%。

  • 仅当禁欲符合患者偏好的和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括输卵管结扎、男性绝育、激素植入、确定、正确使用复方口服或注射激素避孕药，以及某些宫内节育器。 或者，可以结合使用两种方法（例如，两种屏障方法，如安全套和宫颈帽），以达到失败率
• 对于男性：同意在治疗期间和最后一剂研究药物后至少 90 天内保持禁欲或使用屏障避孕方法（例如，避孕套），并同意在同一时期内不捐献精子
• 有怀孕伴侣的男性必须同意在怀孕期间保持禁欲或使用避孕套。
• 仅当禁欲符合患者偏好的和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 只要 CNS 不是劳拉替尼单药治疗的进展性疾病部位，就允许未经治疗、控制的无症状 CNS 病变患者入组。 如果 CNS 是劳拉替尼单药治疗的进展性疾病部位，则需要治疗 CNS 病变才能入组。 如果 CNS 病灶被切除，则需要至少 28 天的清除期。 经总体 PI 批准，此期限可缩短至 14 天。
• 只要患者正在服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED），就允许使用癫痫预防。 如果患者之前服用过 EIAED 并且已经停药，则必须在治疗开始前至少停药 7 天。 如果患者需要抗癫痫药物，则可以使用 CYP3A4 非 EIAED，例如左乙拉西坦、丙戊酸、加巴喷丁、托吡酯或拉考沙胺。
• 需要类固醇来控制 CNS 转移的患者必须在入组前至少 1 周保持稳定或递减剂量
• 患有无症状软脑膜病的患者有资格参加该试验。 但是，使用劳拉替尼后出现软脑膜疾病进展的患者将需要接受 CNS 放疗才能符合资格。

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内接受过化学疗法或免疫疗法的参与者，或因提前 3 周以上服用药物而导致的不良事件尚未恢复的参与者。
• 在进入研究前 1 周内和/或参与研究期间参与涉及研究药物的其他研究。 如果研究药物的半衰期已知，则在停用研究药物和开始研究治疗之间需要 5 个半衰期（或 1 周，以较短者为准）。
• 进入研究后 7 天内接受放射治疗（缓解骨痛的姑息治疗除外）。 必须在进入研究前至少 48 小时完成姑息性放疗（≤ 10 次）。 必须在进入研究前至少 48 小时完成立体定向或小视野脑照射。 全脑放疗和软脑膜转移放疗必须在进入研究前至少 7 天完成。 辐射的急性影响必须已解决至基线严重程度或 CTCAE 等级≤1，但研究者判断不构成患者安全风险的不良事件除外。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 根据研究者的判断，具有急性胰腺炎易感特征的患者（例如 随机化前 2 周内未控制的高血糖，当前有症状的胆结石病）
• 对劳拉替尼或其任何赋形剂过敏史。 此外，除非正在研究低于入门水平的劳拉替尼剂量（例如 剂量水平 -1)，并且他们之前曾耐受正在研究的剂量的 lorlatinib 单一疗法。
• 广泛、播散性、双侧或存在 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺病的病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎或肺纤维化。 不排除既往有放射性肺炎病史的患者。
• 血清白蛋白≤ 2.5 g/dL
• HIV 病史或活动性肺结核病史
• 当前使用或预期需要已知强 CYP3A4 抑制剂的食物或药物，包括在首次研究治疗前 2 周内服用（即强 CYP3A4 抑制剂：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果 [例如，塞维利亚橙子，柚子]，酮康唑，咪康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，克拉霉素，泰利霉素，茚地那韦，沙奎那韦，利托那韦，奈非那韦，安普那韦，福沙那韦奈法唑酮，洛匹那韦，醋竹桃霉素，米贝拉地尔和考尼普坦；中度CYP3A4抑制剂：地那韦红霉素，维拉帕米，维拉帕米、氟康唑、地瑞那韦、地尔硫卓、阿瑞吡坦、伊马替尼、托非索泮、环丙沙星、西咪替丁）。
• 当前使用或预期需要已知为强 CYP3A4 诱导剂的药物，包括在首次研究治疗前 2 周内给药（即苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布丁、利福喷丁、氯维地平、圣约翰草）。
• 当前有症状的充血性心力衰竭或之前 3 个月有症状性充血性心力衰竭病史，定义为纽约心脏协会 2-4 级
• 仅限 Binimetinib 和 TNO155 组：左心室射血分数 < 50% 或机构正常下限，以较低者为准
• 目前对症状性心动过缓的诊断

• 血液学和终末器官功能异常，由以下实验室结果定义：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≤ 1500 个细胞/µL（在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内不应使用粒细胞集落刺激因子支持）。
  • 血小板计数≤100,000/µL
  • 血红蛋白 ≤ 9.0 g/dL（患者可能输血超过此阈值）
  • INR 和 aPTT ≥ 1.5 x ULN。 接受治疗性抗凝治疗的患者如果剂量稳定，可能会超过这些参数。
  • 血清肌酐≥ULN 的 1.5 倍或使用肾病饮食修正 (MDRD) 方程计算的估计肾小球滤过率 (eGFR) < 45 mL/min/1.73 平方米
  • 血清脂肪酶 ≥ 1.5x ULN

• 肝病的特点是：

  • ALT 或 AST ≥ 3x ULN（或对于并发肝转移的患者 > 5x ULN）
  • 总胆红素 > 1.5 × ULN；注：由于非肝原因（例如，溶血、血肿）导致有记录的吉尔伯特综合征或高胆红素血症的患者可以在与总首席研究员讨论并达成一致后入组。
  • 合成功能受损或失代偿性肝病的其他情况，如凝血功能障碍、肝性脑病、腹水和食管静脉曲张出血
  • 急性病毒性或活动性自身免疫性、酒精性或其他类型的急性肝炎
• 仅限 Binimetinib 和 TNO155 组：眼科检查有视网膜病变史或证据，被认为是神经感觉性视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。
• 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术（包括脑部手术），或者预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
• 在过去 3 年内有活动性恶性肿瘤的证据（除了当前的非小细胞肺癌、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲状腺癌、局部/稳定的肾脏肿块、乳腺 DCIS/LCIS 或局部和假定治愈的前列腺癌）年。
• 活动性炎症性胃肠道疾病或既往胃切除术或腰带。
• 无法或不愿吞服药片
• 同时使用其他酪氨酸激酶抑制剂
• 先前使用 MAP 激酶途径抑制剂（RAS、RAF、ERK、MEK）治疗。
• 对劳拉替尼、比尼美替尼或克唑替尼制剂的成分过敏或超敏反应
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑可能妨碍使用研究药物或可能影响结果解释或使参与者处于治疗高风险的疾病或状况并发症。