Lorlatinibiyhdistelmät keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän diagnoosi (vaihe IV, AJCC v7.0), jossa on ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestely (ROS1-positiiviset potilaat sallitaan vain annosta korotettaessa) paikallisella diagnostisella testillä tai kaupallinen testi tai Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymä FISH-testi käyttäen Vysis® ALK Break apart FISH Probea tai Ventana® immunohistokemian (IHC) testiä.
• Sairauden eteneminen tai vähintään yhden tyrosiinikinaasi-inhibiittorin intoleranssi
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 määrittelemänä. Aiemmin säteilytetyt leesiot eivät ole mitattavissa, ellei vaurio ole osoittanut selkeää etenemistä säteilyn jälkeen.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Potilaiden on oltava valmiita ottamaan sarjabiopsiat ja heillä on oltava sairaus, joka on käytettävissä esikäsittelyä varten. Ydinbiopsia voidaan korvata solulohkolla, joka on peräisin keuhkopussin effuusiosta tai askitesista. Tietyissä tapauksissa potilaiden voidaan sallia ilmoittautua ilman esikäsittelyä biopsiaa ja/tai jatkaa hoitoa ilman hoidon aikana otettua biopsiaa keskusteltuaan päätutkijan kanssa, jos biopsian suorittaminen on teknisesti haastavaa, aiheuttaa merkittävän riskin potilaalle tai voi aiheuttaa huomattavaa epämukavuutta. Jos esikäsittelyä ei tehdä biopsiaa, arkistokudosta käytetään korrelatiivisiin tutkimuksiin, erityisesti plasmakudosten vertailuun.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä. Sillä ei ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai ohutsuolen resektiota, jotka voivat muuttaa lääkkeen imeytymistä.
• Viimeisen tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidon annoksen ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä vaaditaan vähintään 5 päivän tai 5 puoliintumisaika (sen mukaan kumpi on lyhyempi). Lyhyempää huuhtoutumisaikaa voidaan harkita taudin pahenemisen yhteydessä, kun asiasta on keskusteltu päätutkijan kanssa. Huuhtelua ei tarvita, jos viimeisin antineoplastinen hoito on lorlatinibi.
• Potilaiden on oltava toipuneet hoidon toksisuudesta ≤ asteeseen 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle lukuun ottamatta haittatapahtumia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
• Potilaat voivat olla joko aiemmin saaneet kemoterapiaa tai ovat saaneet kemoterapiaa paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi. Hoidon akuuttien vaikutusten on täytynyt hävitä lähtötason vaikeusasteeseen tai CTCAE-asteeseen ≤1 lukuun ottamatta haittatapahtumia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
• Toipuminen minkä tahansa suuren leikkauksen tai merkittävän traumaattisen vamman vaikutuksista vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen raskaustesti lähtötilanteessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttamaton kuukautiset) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohtuun puuttuminen): suostumus pysymään pidättyväisyydestä tai käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi epäonnistumisaste < 1 % vuodessa, hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  • Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintuneet, yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan epäonnistumisaste
• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä tai käyttämään estettä ehkäisymenetelmää (esim. kondomia) hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta samana ajanjaksona
• Miesten, joilla on raskaana oleva kumppani, tulee suostua pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan.
• Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Potilaat, joilla on hoitamattomia, hallinnassa olevia oireettomia keskushermostovaurioita, voivat liittyä tutkimukseen niin kauan kuin keskushermosto ei ollut etenevän taudin paikka lorlatinibimonoterapiassa. Jos keskushermostosairaus oli etenevän taudin paikka lorlatinibimonoterapian yhteydessä, keskushermostovaurioiden hoitoa vaaditaan ilmoittautumisen yhteydessä. Jos keskushermoston leesiot resektoidaan, vaaditaan vähintään 28 päivän huuhtelujakso. Tätä ajanjaksoa voidaan lyhentää 14 päivään yleisen PI:n hyväksynnällä.
• Kohtausten estohoito on sallittua niin kauan kuin potilaat käyttävät ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (ei-EIAED). Jos potilaat olivat aiemmin saaneet EIAED-lääkitystä ja ne on lopetettu, niiden on oltava keskeytettynä vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista. Jos potilaat tarvitsevat epilepsialääkitystä, voidaan käyttää CYP3A4:n ei-EIAED:tä, kuten levetirasetaamia, valproiinihappoa, gabapentiiniä, topiramaattia tai lakosamidia.
• Potilaiden, jotka tarvitsevat steroideja keskushermoston etäpesäkkeiden hallintaan, tulee olla vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on oireeton leptomeningeaalinen sairaus, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Potilaiden, joilla on ollut leptomeningeaalinen sairaus etenemässä lorlatinibihoidon aikana, on kuitenkin suoritettava keskushermostosäteilytys kelpoisuuden täyttämiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joissa on mukana tutkimuslääke(itä) 1 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa ja/tai tutkimukseen osallistumisen aikana. Jos tutkimuslääkkeen puoliintumisaika tiedetään, tarvitaan 5 puoliintumisaika (tai 1 viikko sen mukaan, kumpi on lyhyempi) tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
• Sädehoito (paitsi palliatiivinen luukipujen lievittämiseen) 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Palliatiivisen säteilyn (≤ 10 fraktiota) on oltava suoritettu vähintään 48 tuntia ennen tutkimukseen tuloa. Stereotaktinen tai pienikenttäinen aivojen säteilytys on oltava suoritettu vähintään 48 tuntia ennen tutkimukseen tuloa. Koko aivosäteilyn ja leptomeningeaalisen etäpesäkkeen säteilyn on oltava suoritettu vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen tuloa. Säteilyn akuuttien vaikutusten on oltava hävinneet lähtötason vakavuusasteeseen tai CTCAE-luokkaan ≤1 lukuun ottamatta haittatapahtumia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.
• Potilaat, joilla on altistavia ominaisuuksia akuutille haimatulehdukselle tutkijan arvion mukaan (esim. hallitsematon hyperglykemia, nykyinen oireinen sappikivitauti) kahden viikon aikana ennen satunnaistamista
• Aiempi yliherkkyys lorlatinibille tai jollekin sen apuaineelle. Lisäksi henkilöitä, jotka eivät siedä 50 mg:n lorlatinibiannosta, ei sallita ilmoittautua mukaan, ellei aloitustason alapuolella olevia lorlatinibiannoksia tutkita (esim. annostaso -1) ja he ovat aiemmin sietäneet lorlatinibimonoterapiaa tutkittavalla annoksella.
• Anamneesissa laaja, disseminoitunut, molemminpuolinen tai asteen 3 tai 4 interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti tai keuhkofibroosi. Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
• Seerumin albumiini ≤ 2,5 g/dl
• Aiemmin HIV tai aktiivinen tuberkuloosi
• Voimakkaiden CYP3A4-estäjien tunnetusti voimakkaiden CYP3A4-estäjien nykyinen käyttö tai odotettu tarve, mukaan lukien niiden antaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (eli vahvat CYP3A4-estäjät: greippimehu tai greippiin/greippiin liittyvät sitrushedelmät [esim. Sevillan appelsiinit, pomelos], ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, veratsanaviiri, nefatsodoni, veratsanamiilin estäjä, CYPataviri A-nestäjä, lopinaviiri ja mirabefradomisiini, mirabefradomisiini flukonatsoli, darunaviiri, diltiatseemi, aprepitantti, imatinibi, tofisopaami, siprofloksasiini, simetidiini).
• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia, mukaan lukien niiden antaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (eli fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma).
• Nykyinen oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai oireinen sydämen vajaatoiminta edellisten 3 kuukauden aikana, määritelty NY Heart Association -luokituksena 2-4
• Vain binimetinibi- ja TNO155-ryhmät: vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % tai laitoksen normaalin alaraja sen mukaan kumpi on alempi
• Oireisen bradykardian nykyinen diagnoosi

• Epänormaali hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≤ 1500 solua/µL (granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea ei tule käyttää 2 viikon aikana ennen sykliä 1, päivä 1).
  • Verihiutalemäärä ≤100 000/µL
  • Hemoglobiini ≤ 9,0 g/dl (potilaat voivat saada verensiirron tämän kynnyksen yli)
  • INR ja aPTT ≥ 1,5 x ULN. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, voivat ylittää nämä parametrit edellyttäen, että he saavat vakaan annoksen.
  • Seerumin kreatiniini ≥1,5x ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR), joka on laskettu käyttämällä munuaistaudin ruokavalion muutoksen (MDRD) -yhtälöä < 45 ml/min/1,73 m2
  • Seerumin lipaasi ≥ 1,5 x ULN

• Maksasairaus, jolle on ominaista:

  • ALAT tai ASAT ≥ 3 x ULN (tai > 5 x ULN potilailla, joilla on samanaikainen maksametastaasi)
  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai hyperbilirubinemia, joka johtuu ei-hepaattisista syistä (esim. hemolyysi, hematooma), voidaan ottaa mukaan keskusteluun ja päätutkijan kanssa sovittuaan.
  • Synteettisen toiminnan heikkeneminen tai muut dekompensoituneen maksasairauden tilat, kuten koagulopatia, hepaattinen enkefalopatia, askites ja verenvuoto ruokatorven suonikohjuista
  • Akuutti virusperäinen tai aktiivinen autoimmuuni-, alkoholi- tai muun tyyppinen akuutti hepatiitti
• Vain binimetinibi- ja TNO155-ryhmät: Verkkokalvon patologia tai näyttöä silmälääkärin tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, sentraalisen seroosisen korioretinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä.
• Suuri kirurginen toimenpide (mukaan lukien aivoleikkaus) 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Todisteet aktiivisesta pahanlaatuisuudesta (muu kuin nykyinen NSCLC, ei-melanooma-ihosyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä, papillaarinen kilpirauhassyöpä, paikallinen/stabiili munuaismassat, rinnan DCIS/LCIS tai paikallinen ja oletettu parantunut eturauhassyöpä) viimeisen 3:n aikana vuotta.
• Aktiivinen tulehduksellinen maha-suolikanavan sairaus tai aiempi mahalaukun resektio tai lantionauha.
• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
• Muiden tyrosiinikinaasin estäjien samanaikainen käyttö
• Aikaisempi hoito MAP-kinaasireitin estäjillä (RAS, RAF, ERK, MEK).
• Allergia tai yliherkkyys lorlatinibin, binimetinibin tai krisotinibivalmisteiden aineosille
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estäisivät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa suuren riskin saada osallistuja komplikaatioita.