암 융합 잡종 및 종양 형성증

Desmoplasia는 기계적 힘을 발휘하고 생화학적 종양 내 면역을 생성하며 악성 종양의 발달과 진행에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 최근 보고서는 암 환자 생존과 원발성 종양의 세포외 기질 침착 사이에 유의미한 음의 상관관계가 있음을 시사합니다. 수반되는 간질 표적화는 암 환자의 치료 결과를 향상시킬 수 있습니다.

조밀한 간질의 원인을 정의할 때 일반적으로 과도하게 활성화된 CAF는 조밀한 간질의 주요 구성 요소인 세포외 기질(ECM) 단백질을 생성할 수 있다고 믿어집니다. CAF 또는 콜라겐을 고갈시키는 약물, 음파 고슴도치 억제제, LOX/LOX2에 대한 항체를 포함한 항섬유증 약물이 임상 시험 중이었습니다. 그러나 CAF가 고갈된 종양은 조절 T 세포에서 보다 공격적인 표현형과 변화를 나타내어 CAF 표적화 전략이 유익한 효과와 해로운 효과를 모두 가질 수 있는 가능성을 높였습니다.

염증, 조직형성증, 암 발생 및 진행에서 대식세포의 기능적 중요성을 고려하여, 암에 대한 새로운 전략으로서 항대식세포의 효율성을 평가하기 위한 많은 연구가 수행되었습니다. 따라서 항대식세포 전략에는 단핵구 모집의 억제와 형질전환, 그리고 대식세포를 직접 제거하는 것이 포함됩니다. 항상성을 유지하는 다각적인 역할을 고려할 때, 대식세포의 전신 고갈은 감염을 증가시키거나 조직 상주 세포가 정상적인 기능을 수행하는 능력을 손상시킬 수 있습니다. 따라서, 종양 관련 대식세포(TAM) 특이적 마커의 식별은 다른 조직 상주 면역 세포의 기능에 영향을 주지 않고 종양에 특이적으로 표적화할 수 있는 보다 정교한 치료법의 개발을 가능하게 할 것입니다.

최근 연구에서는 CAF 활성화 과정에 관여하는 TAM, 특히 골수(BM) 유래 인자에 의해 방출되는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 변형 성장 인자 b1(TGFb1)과 같은 수많은 인자가 확인되었습니다. 또한 결합 조직 성장 인자(CTGF), 케모카인 리간드 17(CCL17), CCL22 및 활성 산소종(ROS)과 같은 TAM 유래 전섬유화 인자도 있었습니다. ECM 단백질을 분해하여 간질 전환에 관여하는 TAM 유래 매트릭스 메탈로펩티다제 9(MMP9)에서도 유사한 관찰이 발견되었습니다. 그러나 드문 연구에서는 표피형성증과 종양 진행에서 대식세포와 암세포 사이의 융합 역할과 대식세포와 암세포의 융합 기구를 표적으로 하는 전략을 조사합니다.

암세포와 백혈구(주로 대식세포) 사이의 세포 융합이 종양 저항성과 진행에 대한 설명 중 하나임을 뒷받침하는 여러 증거가 있습니다. 동종 BM 이식 후 발생한 뇌로의 전이성 흑색종의 최근 유전자형 분석은 임상적으로 처음으로 BM 유래 세포와 전이의 기원에서 역할을 하는 종양 세포 사이의 융합을 지원합니다. 췌장암 환자의 말초 혈액에 열거된 융합 잡종은 질병 단계와 상관관계가 있고 전체 생존을 예측하는 것으로 보고되었습니다. 더욱이, 일반적인 염증 반응은 융합 사건의 수를 증가시키는 것으로 입증되었습니다. 융합 사건은 동물과 인간에서 입증되었으며 암 저항성 및 전이와 상관관계가 있었지만 대식세포-암 세포 융합 및 후속 게놈 혼성화가 생체 내에서 발생하는 메커니즘과 같은 주요 질문에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 잡종의 잠재적인 생존 이점; 하이브리드에 의한 섬유증 및 면역학적 종양 미세환경의 재프로그래밍; 핵융합 기계를 목표로 하는 새로운 전략의 개발.

정상 조직 및 TAM의 조직 대식세포를 포함한 대부분의 대식세포는 골수(BM)에서 유래됩니다. 조사자들의 예비 연구는 조사된 쥐의 장 모델을 사용하여 BM 유래 단핵구와 방사선 유발 섬유증이 있는 장 간질 세포 사이의 세포 융합 발달 사이에 유사점이 있음을 시사했습니다. cre-loxP 시스템과 성별 불일치 BM 이식을 사용하여 우리는 BM 유래 CD11b(+) 골수 단핵구 세포/대식세포가 방사선 후 손상된 장 간질 세포의 주요 융합 파트너임을 입증했습니다. 조사된 장 간질의 융합 현상은 TGFb 전사체 및 콜라겐 침착이 강화된 만성 장 섬유증과 상관 관계가 있습니다. 리포좀 클로드로네이트 또는 조건부 CD11b 녹아웃에 의한 대식세포 결실을 통해 방사선 유발 만성 장 섬유증을 개선할 수 있습니다.

악성으로 만드는 암세포의 주요 특성은 다양한 자손을 생산하는 능력입니다. 암세포와 TAM 사이의 융합은 무작위 돌연변이에 의해 달성 가능한 속도를 초과하는 속도로 새로운 특성을 가진 세포를 만들 가능성이 있는 게놈 및 후생유전적 다양성의 엔진이 될 수 있습니다. 이전 보고서에서는 세포 융합이 약물 내성에 기여하고 암세포의 전이 능력을 촉진할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

섬유증과 염증은 종양 조직형성증의 특징입니다. 주로 골수에서 유래된 TAM은5 염증성 사이토카인/케모카인의 분비를 통해 염증과 암 사이의 필수적인 연결 부분 역할을 합니다. 종양 미세환경에서 대식세포의 대부분을 구성하는 M2 극성 대식세포는 IL10과 T 헬퍼 2(Th-2) 반응을 매개하는 기타 사이토카인을 분비하고 악성 종양 전환을 담당하며 T 세포에 의해 매개되는 항종양 면역 반응을 억제합니다. TAM은 TGFb를 통해 암세포의 중간엽 표현형을 향상시키는 데 놀라운 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. TAM 표면의 지질다당류(LPS) 수용체 톨 유사 수용체 4(TLR4)는 TLR4/인터루킨 10(IL10) 캐스케이드를 통해 EMT의 역할에 연루되어 있습니다. EMT의 조절자인 분비된 단백질 산성 및 시스테인 풍부(SPARC) 유전자의 수준은 BM 유래 세포와 흑색종의 하이브리드에서 3-4배 더 높은 것으로 보고되었습니다.

미세환경 마이크로어레이 분석의 분석에 따르면 결장암 세포와 대식세포의 융합 하이브리드는 피브로넥틴, 콜라겐 XXIII, 비트로넥틴을 포함한 두 모세포의 특성을 반영하는 편향의 조합을 나타내어 잠재적으로 다른 미세 환경에서 더 넓은 결합조직 형성 과정을 제공하는 것으로 나타났습니다. 암세포의 융합 잡종과 비융합 암세포를 가진 대식세포 사이의 유전자의 차등적 발현에 대한 연구자들의 예비 결과는 염증, 세포외 기질 분해 및 중간엽 표현형 등과 관련된 신호 경로의 상당한 증가를 보여줍니다. 게다가, 신호 조절 단백질의 눈에 띄는 증가가 나타났습니다. 세포 간 통신 시스템인 SIRP) 계열 구성원도 발견되었습니다.

조직형성증을 동반한 암의 현재 치료 결과는 만족스럽지 않습니다. 일반적으로 결합형성 간질은 암세포에 사이토카인/케모카인을 제공하여 면역 감시를 억제하고 악성 진행을 향상시키는 것으로 알려져 있습니다. 최근 임상 시험에서는 음파 고슴도치 억제제를 사용한 직접적인 표적화 파괴가 조절 T 세포의 증가로 더욱 공격적인 표현형을 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다. 반면, 대식세포를 고갈시키거나 순환계에서 이를 모집하는 것은 섬유화 촉진 사이토카인/케모카인 및 CAF 활동을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 상당한 정상 조직 독성이 있습니다.

이전 조사와 우리 연구에서 암세포와 대식세포 사이의 융합 하이브리드는 암 이형성증과 악성 진행을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 연구진은 암세포와 대식세포의 융합을 방해하는 새로운 표적에 초점을 맞춰 암 이형성증을 개선할 수 있는 대체 방법을 개발할 것을 제안했습니다. 잠재적 후보는 예비 마이크로어레이 연구를 통해 밝혀졌습니다. 예. 대식세포 융합 수용체인 SIRPa를 포함하는 신호 조절 단백질(SIRP) 신호 경로는 융합 하이브리드에서 거의 5배 차등적으로 발현되었습니다. 또한, 일반적인 대식세포 융합 조절자인 DAP12(DNAX 활성화 단백질)와 단백질 티로신 포스파타제(PTPN6), 단백질 티로신 키나아제(PTK2B)를 포함하는 하류 분자가 융합 하이브리드에서 각각 8배와 4배 증가했습니다.

우리는 조직형성증이 있는 암에서 융합 현상의 발생률을 줄이기 위해 중화 항체 또는 침묵화 mRNA를 사용하여 SIRPa 및 기타 잠재적인 후보 분자를 표적으로 삼을 것을 제안했습니다. 종양의 이질성과 섬유성 표현형의 빈도를 줄임으로써 조직형성증을 동반한 암의 치료 결과를 개선하고자 합니다. 항융합제와 다른 항섬유화제 또는 면역치료제의 병용 효과도 탐구될 예정입니다.