멜피다: 코돈 최적화 인간 AP4M1 이식유전자(hAP4M1opt)를 암호화하는 재조합 아데노 관련 바이러스(혈청형 9)

MELPIDA는 AP-4 관련 경련성 하반신마비(AP4-SPG ). 상염색체 열성 패턴으로 유전되는 AP-4-SPG는 헤테로삼합체 어댑터 단백질 복합체 4(AP4)의 구성 요소를 암호화하는 4개 유전자 중 하나의 이중대립유전자성 병원성 변이체에 의해 발생합니다. 구성 요소 중 하나의 돌연변이는 AP-4 기능을 방해하고 일반적이고 공유되는 임상 표현형을 초래합니다. AP-4와 같은 어댑터 단백질 복합체는 통합 막 단백질의 신호 매개 트래피킹에서 중요한 역할을 합니다. 그들은 소포 형성과 이러한 소포 내에 포함된 화물을 중재합니다. AP-4 복합체의 정확한 기능은 완전히 이해되지 않았지만 최근 데이터에 따르면 AP-4 복합체는 자가포식에 필요한 구성 요소의 거래 조절을 포함하여 골지를 통한 단백질 분류에 중요한 역할을 합니다. AP-4의 결핍은 진행성 신경변성을 유발합니다.

AP-4-HSP는 전 세계적으로 약 156명의 환자가 확인된 매우 희귀한 상염색체 열성 질환이며, 이 중 59명은 SPG50 아형을 가지고 있습니다. 북미에는 약 9명의 SPG50 환자가 있습니다(OMIM #612936), ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04712812. SPG50은 AP4M1 유전자의 이중대립유전자 병원성 변이에 의해 발생합니다.

AP4 결핍 증후군(AP-4-HSP)은 진행성 경직, 소두증, 지적 결핍, 이형 특성 및 성장 지연을 특징으로 합니다. AP-4-HSP의 증상은 유아기에 시작되지만 환자는 종종 5~10세까지 정확하게 식별 및 진단되지 않습니다. 환자는 생후 첫 10년 동안 진행성 경직성 하반신 마비를 경험하며, 그 결과 청소년기 또는 성인 초기에 휠체어 의존과 함께 사지 마비가 발생합니다. 또한 중증의 진행성 인지 장애가 있습니다. 간질은 대부분의 경우에 존재하는 중요한 동반이환입니다. 영향을 받은 소수의 개인만이 30세 이상 생존하는 것으로 확인되었지만 조기 사망률의 범위는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

현재 Boston Children's Hospital(BCH)에서 진행 중인 AP-4-HSP 자연사 연구에 따르면 질병의 중증도는 어린이마다 다르지만 대부분의 어린이는 심각한 영향을 받는(즉, 마비 및 중증 인지 장애를 동반한 중증 경직) 범주. 가장 심각하지 않은 것으로 간주되는 소수의 어린이는 짧은 문장으로 말할 수 있고 비정상적인 보행으로 걸을 수 있으며 질병 초기(10세 미만)에 발작이 거의 없거나 전혀 없습니다. 그러나 덜 심각한 이 범주의 대부분의 어린이는 여전히 점진적인 쇠퇴를 경험하며 궁극적으로 10세에서 20세 사이에 보행 능력을 상실하고 사지가 마비됩니다.

AP-4-HSP의 SPG50 하위 유형을 가진 대부분의 어린이는 심한 증상을 보이고 완전히 말을 하지 않으며 소두증이 있고 걷지 않으며 간질이 있고 10세가 되면 심각한 인지 장애가 있습니다. 30세 이후에 확인된 환자가 거의 없기 때문에 환자가 나중에 어떻게 영향을 받는지는 알려져 있지 않습니다. 따라서 SPG50은 인지 능력과 운동 능력 모두에 영향을 미치는 퇴행성 신경 질환입니다. 중요한 것은 모든 환자가 결국 가족 및/또는 간병인의 모든 일상 생활 활동에 대한 완전한 지원을 필요로 하기 때문에 간병인의 부담이 상당하다는 것입니다. 현재 SPG50 환자에게 사용할 수 있는 치료법은 없습니다.