Melpida: Rekombináns adeno-asszociált vírus (9-es szerotípus), amely egy kodonoptimalizált humán AP4M1 transzgént (hAP4M1opt) kódol

A MELPIDA egy génterápiás termék, amelyet az 50-es típusú spastic paraplegia (SPG50) kezelésére fejlesztettek ki, amely a négy genetikai rendellenesség (SPG47, SPG50, SPG51 és SPG52) csoportjának egyike, amely az AP-4-hez kapcsolódó Spastic Paraplegiát (AP4-SPG) tartalmazza. ). Az autoszomális recesszív mintázatban öröklődő AP-4-SPG-t biallélikus patogén variánsok okozzák a 4 heterotrimer adapter protein komplex 4 (AP4) komponenseit kódoló gén egyikében. Bármely komponens mutációja az AP-4 működésének megzavarását eredményezi, és közös, közös klinikai fenotípust eredményez. Az adapter fehérje komplexek, például az AP-4 kulcsszerepet játszanak az integrált membránfehérjék jelközvetített forgalmában. Közvetítik a hólyagképződést és az ezekben a vezikulákban található rakományt. Bár az AP-4 komplex pontos funkciója nem teljesen ismert, a legújabb adatok azt sugallják, hogy fontos szerepet játszik a fehérjék válogatásában a golgikon keresztül, beleértve az autofágiához szükséges komponensek kereskedelmének szabályozását. Az AP-4 hiánya progresszív neurodegenerációhoz vezet.

Az AP-4-HSP egy rendkívül ritka, autoszomális recesszív betegség, világszerte körülbelül 156 beteget azonosítottak, amelyek közül 59 rendelkezik az SPG50 altípussal. Észak-Amerikában körülbelül 9 SPG50-es beteg él (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT04712812. Az SPG50-t az AP4M1 gén biallélikus patogén variánsai okozzák.

Az AP4-hiányos szindrómát (AP-4-HSP) progresszív görcsösség, mikrokefália, intellektuális hiány, diszmorf tulajdonságok és növekedési retardáció jellemzi. Az AP-4-HSP tünetei csecsemőkorban jelentkeznek, bár a betegeket gyakran nem azonosítják megfelelően és diagnosztizálják 5-10 éves korukig. A betegek progresszív görcsös paraplegiát tapasztalnak életük első évtizedében, ami serdülőkorban vagy korai felnőttkorban quadriplegiát okoz, és kerekesszék-függőséget okoz. Súlyos, progresszív kognitív károsodás is fennáll. Az epilepszia az esetek többségében fontos társbetegség. Csupán néhány érintett személyről sikerült kimutatni, hogy túlélte a 30 éves kort, bár a korai halálozás mértéke még nem teljesen tisztázott.

A Boston Gyermekkórházban (BCH) jelenleg folyamatban lévő AP-4-HSP természetrajzi tanulmány alapján nyilvánvaló, hogy a betegség súlyossága gyermekenként változik, de a legtöbb gyermek a súlyosan érintettek közé esik (pl. súlyos spasticitás bénulással és súlyos kognitív károsodással) kategória. A legkevésbé súlyosnak tartott gyermekek kis része képes rövid mondatokban beszélni, rendellenes járással járni, és a betegség korai szakaszában (10 évesnél fiatalabb) csak kevés vagy egyáltalán nem jelentkezik roham. Azonban a legtöbb ebbe a kevésbé súlyos kategóriába tartozó gyermek továbbra is progresszív hanyatlást tapasztal, végül elveszíti járási képességét, és 10 és 20 éves koruk között négyszeriássá válik.

Az AP-4-HSP SPG50 altípusában szenvedő gyermekek többsége súlyos prezentációt mutat, és teljesen non-verbális, mikrokefáliás, soha nem jár, epilepsziás, és 10 éves korukra súlyosan károsodott a kognitív képessége. Nem ismert, hogy a betegek későbbi életük hogyan érinti, mivel nagyon kevesen azonosítottak 30 évesnél idősebbeket. Az SPG50 tehát egy degeneratív neurológiai betegség, amely mind a kognitív, mind a motoros képességeket érinti. Fontos, hogy az ápolókra jelentős teher nehezedik, mivel végső soron minden betegnek teljes körű támogatásra van szüksége a családtól és/vagy a gondozóktól a mindennapi élet minden tevékenységéhez. Jelenleg nem állnak rendelkezésre kezelések az SPG50-es betegek számára.