Melpida: Rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus (Serotyp 9), das für ein Codon-optimiertes menschliches AP4M1-Transgen (hAP4M1opt) kodiert

MELPIDA ist ein Gentherapieprodukt, das für die Behandlung von Spastischer Paraplegie Typ 50 (SPG50) entwickelt wird, die eine von vier genetischen Erkrankungen (SPG47, SPG50, SPG51 und SPG52) ist, die AP-4-bezogene spastische Paraplegie (AP4-SPG) umfasst ). AP-4-SPG wird autosomal-rezessiv vererbt und wird durch biallelische pathogene Varianten in einem von 4 Genen verursacht, die Komponenten des heterotrimeren Adapterproteinkomplexes 4 (AP4) kodieren. Mutationen in einer der Komponenten führen zu einer gestörten AP-4-Funktion und zu einem gemeinsamen, gemeinsamen klinischen Phänotyp. Adapterproteinkomplexe wie AP-4 spielen eine Schlüsselrolle beim signalvermittelten Transport von integralen Membranproteinen. Sie vermitteln die Vesikelbildung und die in diesen Vesikeln enthaltene Fracht. Während die genaue Funktion des AP-4-Komplexes nicht vollständig verstanden wird, deuten neuere Daten darauf hin, dass er eine wichtige Rolle bei der Proteinsortierung durch den Golgi spielt, einschließlich der Regulierung des Transports von Komponenten, die für die Autophagie erforderlich sind. Ein Mangel an AP-4 führt zu fortschreitender Neurodegeneration.

AP-4-HSP ist eine ultra-seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit weltweit etwa 156 identifizierten Patienten, von denen 59 den Subtyp SPG50 aufweisen. Es gibt ungefähr 9 Patienten mit SPG50 in Nordamerika (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04712812. SPG50 wird durch biallelische pathogene Varianten im AP4M1-Gen verursacht.

Das AP4-Mangelsyndrom (AP-4-HSP) ist gekennzeichnet durch progressive Spastik, Mikrozephalie, Intelligenzminderung, dysmorphe Merkmale und Wachstumsverzögerung. Die Symptome von AP-4-HSP beginnen im Säuglingsalter, obwohl die Patienten oft erst im Alter von 5 bis 10 Jahren richtig identifiziert und diagnostiziert werden. Die Patienten leiden im ersten Lebensjahrzehnt an einer progressiven spastischen Paraplegie, die im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter zu einer Tetraplegie mit damit verbundener Rollstuhlabhängigkeit führt. Es gibt auch das Vorhandensein einer schweren, fortschreitenden kognitiven Beeinträchtigung. Epilepsie ist eine wichtige Komorbidität, die in den meisten Fällen auftritt. Es wurde festgestellt, dass nur wenige betroffene Personen das 30. Lebensjahr überschreiten, obwohl das Ausmaß der frühen Sterblichkeit noch vollständig aufgeklärt werden muss.

Basierend auf einer AP-4-HSP-Naturgeschichtestudie, die derzeit am Boston Children's Hospital (BCH) durchgeführt wird, ist es offensichtlich, dass die Schwere der Krankheit von Kind zu Kind variiert, aber dass die meisten Kinder zu den schwer betroffenen (d.h. schwere Spastik mit Lähmung und schwerer kognitiver Beeinträchtigung). Ein kleiner Teil der Kinder, die als am wenigsten schwerwiegend gelten, sind in der Lage, in kurzen Sätzen zu sprechen, mit einem anormalen Gang zu gehen und haben wenige bis keine Anfälle zu Beginn der Krankheit (unter 10 Jahren). Die meisten Kinder in dieser weniger schweren Kategorie erleben jedoch immer noch einen fortschreitenden Rückgang, verlieren schließlich die Gehfähigkeit und werden im Alter zwischen 10 und 20 Jahren querschnittsgelähmt.

Die Mehrheit der Kinder mit dem SPG50-Subtyp von AP-4-HSP entspricht einer schweren Präsentation und ist vollständig nonverbal, hat Mikrozephalie, kann nie gehen, hat Epilepsie und ist im Alter von 10 Jahren stark kognitiv beeinträchtigt. Es ist nicht bekannt, wie Patienten später im Leben betroffen sind, da nur sehr wenige über das 30. Lebensjahr hinaus identifiziert wurden. SPG50 ist somit eine degenerative neurologische Erkrankung, die sowohl die kognitiven als auch die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigt. Wichtig ist, dass das Pflegepersonal erheblich belastet wird, da alle Patienten schließlich vollständige Unterstützung für alle Aktivitäten des täglichen Lebens von der Familie und/oder den Pflegekräften benötigen. Derzeit sind keine Behandlungen für Patienten mit SPG50 verfügbar.