Melpida: Rekombinant adeno-associeret virus (serotype 9) kodende for et kodonoptimeret humant AP4M1-transgen (hAP4M1opt)

MELPIDA er et genterapiprodukt, der udvikles til behandling af Spastisk Paraplegi Type 50 (SPG50), som er en af ​​en gruppe af fire genetiske lidelser (SPG47, SPG50, SPG51 og SPG52) omfattende AP-4 relateret Spastisk Paraplegi (AP4-SPG) ). Nedarvet i et autosomalt recessivt mønster er AP-4-SPG forårsaget af biallel patogene varianter i et af 4 gener, der koder for komponenter i det heterotrimere adapterproteinkompleks 4 (AP4). Mutationer i nogen af ​​komponenterne resulterer i forstyrret AP-4-funktion og resulterer i en fælles, fælles klinisk fænotype. Adapterproteinkomplekser såsom AP-4 spiller nøgleroller i signalmedieret handel med integrerede membranproteiner. De medierer vesikeldannelse og lasten indeholdt i disse vesikler. Mens den præcise funktion af AP-4-komplekset ikke er fuldt ud forstået, tyder nyere data på, at det spiller en vigtig rolle i proteinsortering gennem golgi, herunder regulering af handel med komponenter, der kræves til autofagi. Mangel på AP-4 fører til progressiv neurodegeneration.

AP-4-HSP er en ultra-sjælden autosomal recessiv sygdom med ~156 patienter identificeret på verdensplan, hvoraf 59 har SPG50-subtypen. Der er cirka 9 patienter med SPG50 i Nordamerika (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04712812. SPG50 er forårsaget af biallel patogene varianter i AP4M1 genet.

AP4-mangelsyndromet (AP-4-HSP) er karakteriseret ved progressiv spasticitet, mikrocefali, intellektuel mangel, dysmorfe træk og væksthæmning. Symptomer på AP-4-HSP begynder i barndommen, selvom patienter ofte ikke identificeres og diagnosticeres korrekt før i alderen 5 til 10 år. Patienter oplever progressiv spastisk paraplegi i det første årti af livet, hvilket resulterer i quadriplegi i ungdomsårene eller tidlig voksenalder med tilhørende kørestolsafhængighed. Der er også tilstedeværelsen af ​​alvorlig, progressiv kognitiv svækkelse. Epilepsi er en vigtig følgesygdom, der findes i de fleste tilfælde. Kun få ramte individer er blevet identificeret til at overleve efter 30 års alderen, selvom omfanget af tidlig dødelighed endnu ikke er fuldt ud klarlagt.

Baseret på en AP-4-HSP naturhistorisk undersøgelse, der i øjeblikket er i gang på Boston Children's Hospital (BCH), er det tydeligt, at sværhedsgraden af ​​sygdommen varierer fra barn til barn, men at de fleste børn falder ind i de alvorligt ramte (dvs. svær spasticitet med lammelse og svær kognitiv svækkelse) kategori. En lille del af børn, der anses for at være mindst alvorlige, er i stand til at tale i korte sætninger, gå med en unormal gangart og har få eller ingen anfald tidligt i sygdommen (mindre end 10 år). De fleste børn i denne mindre alvorlige kategori oplever dog stadig et progressivt fald, hvor de i sidste ende mister evnen til at gå og bliver quadriplegiske mellem 10 og 20 år.

Størstedelen af ​​børn med SPG50-undertypen af ​​AP-4-HSP tilpasser sig en alvorlig præsentation og er fuldstændig non-verbale, har mikrocefali, går aldrig, har epilepsi og er alvorligt kognitivt svækket i 10-årsalderen. Det vides ikke, hvordan patienter påvirkes senere i livet, da meget få er blevet identificeret efter 30-års alderen. SPG50 er således en degenerativ neurologisk sygdom, der påvirker både kognitive og motoriske evner. Det er vigtigt, at der er en betydelig plejebyrde, da alle patienter efterhånden har brug for fuldstændig støtte til alle aktiviteter i dagligdagen fra familie og/eller omsorgspersoner. Der er i øjeblikket ingen behandlinger tilgængelige for patienter med SPG50.