Melpida: virus adeno-associato ricombinante (sierotipo 9) che codifica un transgene AP4M1 umano ottimizzato per il codone (hAP4M1opt)

MELPIDA è un prodotto di terapia genica sviluppato per il trattamento della paraplegia spastica di tipo 50 (SPG50), che fa parte di un gruppo di quattro malattie genetiche (SPG47, SPG50, SPG51 e SPG52) comprendenti la paraplegia spastica correlata all'AP-4 (AP4-SPG ). Ereditato con modalità autosomica recessiva, l'AP-4-SPG è causato da varianti patogene bialleliche in uno dei 4 geni che codificano componenti del complesso proteico adattatore eterotrimerico 4 (AP4). Le mutazioni in uno qualsiasi dei componenti determinano l'interruzione della funzione AP-4 e si traducono in un fenotipo clinico comune e condiviso. I complessi proteici adattatori come l'AP-4 giocano un ruolo chiave nel traffico mediato dal segnale delle proteine ​​integrali di membrana. Mediano la formazione delle vescicole e il carico contenuto all'interno di queste vescicole. Sebbene la funzione precisa del complesso AP-4 non sia completamente compresa, dati recenti suggeriscono che svolge un ruolo importante nello smistamento delle proteine ​​attraverso il golgi, compresa la regolazione del traffico dei componenti necessari per l'autofagia. La carenza di AP-4 porta alla progressiva neurodegenerazione.

AP-4-HSP è una malattia autosomica recessiva ultra rara con ~ 156 pazienti identificati in tutto il mondo, 59 dei quali hanno il sottotipo SPG50. Ci sono circa 9 pazienti con SPG50 in Nord America (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT04712812. SPG50 è causato da varianti patogene bialleliche nel gene AP4M1.

La sindrome da deficit di AP4 (AP-4-HSP) è caratterizzata da spasticità progressiva, microcefalia, deficit cognitivo, tratti dismorfici e ritardo della crescita. I sintomi di AP-4-HSP iniziano nell'infanzia, anche se i pazienti spesso non vengono correttamente identificati e diagnosticati fino all'età di 5-10 anni. I pazienti manifestano una paraplegia spastica progressiva nella prima decade di vita, con conseguente tetraplegia nell'adolescenza o nella prima età adulta con associata dipendenza dalla sedia a rotelle. C'è anche la presenza di deterioramento cognitivo grave e progressivo. L'epilessia è un'importante comorbilità presente nella maggior parte dei casi. È stato identificato che solo pochi individui affetti sopravvivono oltre i 30 anni, sebbene l'entità della mortalità precoce debba ancora essere completamente chiarita.

Sulla base di uno studio sulla storia naturale dell'AP-4-HSP attualmente in corso presso il Boston Children's Hospital (BCH), è evidente che la gravità della malattia varia da bambino a bambino, ma che la maggior parte dei bambini rientra nella categoria delle persone gravemente colpite (ad es. spasticità grave con paralisi e grave deterioramento cognitivo). Una piccola percentuale di bambini, considerata meno grave, è in grado di parlare con frasi brevi, camminare con un'andatura anormale e ha poche o nessuna crisi epilettica all'inizio della malattia (meno di 10 anni di età). Tuttavia, la maggior parte dei bambini in questa categoria meno grave sperimenta ancora un declino progressivo, perdendo infine la capacità di camminare e diventando tetraplegici tra i 10 ei 20 anni.

La maggior parte dei bambini con il sottotipo SPG50 di AP-4-HSP è conforme a una presentazione grave e sono completamente non verbali, hanno microcefalia, non camminano mai, hanno l'epilessia e sono gravemente compromessi a livello cognitivo all'età di 10 anni. Non è noto come i pazienti ne siano affetti più tardi nella vita poiché pochissimi sono stati identificati oltre i 30 anni. SPG50 è quindi una malattia neurologica degenerativa, che colpisce sia le capacità cognitive che quelle motorie. È importante sottolineare che esiste un onere significativo per l'operatore sanitario, poiché tutti i pazienti alla fine richiedono un supporto completo per tutte le attività della vita quotidiana da parte della famiglia e/o degli operatori sanitari. Non ci sono attualmente trattamenti disponibili per i pazienti con SPG50.