Melpida: Rekombinantní adeno-asociovaný virus (sérotyp 9) kódující kodonově optimalizovaný lidský transgen AP4M1 (hAP4M1opt)

MELPIDA je produkt pro genovou terapii vyvíjený pro léčbu spastické paraplegie typu 50 (SPG50), která je jednou ze skupiny čtyř genetických poruch (SPG47, SPG50, SPG51 a SPG52) zahrnující spastickou paraplegii související s AP-4 (AP4-SPG ). AP-4-SPG se dědí autozomálně recesivním způsobem a je způsoben bialelickými patogenními variantami v jednom ze 4 genů, které kódují složky heterotrimerního adaptorového proteinového komplexu 4 (AP4). Mutace v kterékoli z komponent vedou k narušení funkce AP-4 a vedou ke společnému, sdílenému klinickému fenotypu. Adaptérové ​​proteinové komplexy, jako je AP-4, hrají klíčovou roli v signálem zprostředkovaném transportu integrálních membránových proteinů. Zprostředkovávají tvorbu vezikul a náklad obsažený v těchto vezikulách. Zatímco přesná funkce komplexu AP-4 není plně objasněna, nedávná data naznačují, že hraje důležitou roli při třídění proteinů přes golgi, včetně regulace obchodování s komponentami potřebnými pro autofagii. Nedostatek AP-4 vede k progresivní neurodegeneraci.

AP-4-HSP je ultravzácné autozomálně recesivní onemocnění s přibližně 156 pacienty po celém světě, z nichž 59 má podtyp SPG50. V Severní Americe je přibližně 9 pacientů s SPG50 (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04712812. SPG50 je způsoben bialelickými patogenními variantami v genu AP4M1.

Syndrom nedostatku AP4 (AP-4-HSP) je charakterizován progresivní spasticitou, mikrocefalií, intelektuálním deficitem, dysmorfickými rysy a retardací růstu. Příznaky AP-4-HSP začínají v dětství, ačkoli pacienti často nejsou správně identifikováni a diagnostikováni až do věku 5 až 10 let. Pacienti pociťují progresivní spastickou paraplegii v první dekádě života, která vede ke kvadruplegii v dospívání nebo rané dospělosti s přidruženou závislostí na invalidním vozíku. Existuje také přítomnost těžkého, progresivního kognitivního poškození. Epilepsie je důležitou komorbiditou přítomnou ve většině případů. Bylo identifikováno pouze několik postižených jedinců, kteří přežili věk nad 30 let, i když rozsah rané úmrtnosti ještě není plně objasněn.

Na základě přírodopisné studie AP-4-HSP, která v současné době probíhá v Boston Children's Hospital (BCH), je zřejmé, že závažnost onemocnění se pohybuje od dítěte k dítěti, ale že většina dětí spadá mezi vážně postižené (tj. těžká spasticita s paralýzou a těžkou kognitivní poruchou) kategorie. Malá část dětí, která je považována za nejméně závažnou, je schopna mluvit v krátkých větách, chodit s abnormální chůzí a v rané fázi onemocnění (mladší než 10 let) nemá žádné záchvaty. Většina dětí v této méně závažné kategorii však stále zažívá progresivní úpadek, v konečném důsledku ztrácejí schopnost chodit a stávají se kvadruplegií ve věku 10 až 20 let.

Většina dětí s podtypem SPG50 AP-4-HSP odpovídá závažnému projevu a jsou zcela neverbální, mají mikrocefalii, nikdy nechodí, mají epilepsii a jsou těžce kognitivně poškozeny ve věku 10 let. Není známo, jak jsou pacienti postiženi později v životě, protože jen velmi málo bylo identifikováno po věku 30 let. SPG50 je tedy degenerativní neurologické onemocnění postihující jak kognitivní, tak motorické schopnosti. Důležité je, že existuje značná zátěž poskytovatelů péče, protože všichni pacienti nakonec vyžadují úplnou podporu všech činností každodenního života od rodiny a/nebo pečovatelů. V současné době nejsou k dispozici žádné léčebné postupy pro pacienty s SPG50.