Melpida: rekombinowany wirus związany z adenowirusami (serotyp 9) kodujący ludzki transgen AP4M1 ze zoptymalizowanymi kodonami (hAP4M1opt)

MELPIDA to produkt terapii genowej opracowywany w celu leczenia spastycznej paraplegii typu 50 (SPG50), która jest jedną z grupy czterech zaburzeń genetycznych (SPG47, SPG50, SPG51 i SPG52) obejmujących spastyczną paraplegię spastyczną związaną z AP-4 (AP4-SPG ). AP-4-SPG, dziedziczona autosomalnie recesywnie, jest spowodowana przez bialleliczne patogenne warianty w jednym z 4 genów, które kodują składniki heterotrimerycznego kompleksu białek adaptorowych 4 (AP4). Mutacje w którymkolwiek ze składników skutkują zakłóceniem funkcji AP-4 i skutkują wspólnym fenotypem klinicznym. Kompleksy białek adaptorowych, takie jak AP-4, odgrywają kluczową rolę w transporcie integralnych białek błonowych za pośrednictwem sygnału. Pośredniczą w tworzeniu pęcherzyków i ładunku zawartego w tych pęcherzykach. Chociaż dokładna funkcja kompleksu AP-4 nie jest w pełni poznana, ostatnie dane sugerują, że odgrywa on ważną rolę w sortowaniu białek przez aparat Golgiego, w tym w regulacji przemieszczania składników wymaganych do autofagii. Niedobór AP-4 prowadzi do postępującej neurodegeneracji.

AP-4-HSP jest niezwykle rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, z około 156 pacjentami zidentyfikowanymi na całym świecie, z których 59 ma podtyp SPG50. W Ameryce Północnej jest około 9 pacjentów z SPG50 (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04712812. SPG50 jest spowodowane przez bialleliczne patogenne warianty w genie AP4M1.

Zespół niedoboru AP4 (AP-4-HSP) charakteryzuje się postępującą spastycznością, małogłowiem, upośledzeniem umysłowym, cechami dysmorficznymi i opóźnieniem wzrostu. Objawy AP-4-HSP zaczynają się w niemowlęctwie, chociaż pacjenci często nie są prawidłowo identyfikowani i diagnozowani do wieku od 5 do 10 lat. Pacjenci doświadczają postępującej paraplegii spastycznej w pierwszej dekadzie życia, co skutkuje czterokończynowym porażeniem kończyn dolnych w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości z towarzyszącym uzależnieniem od wózka inwalidzkiego. Występuje również ciężkie, postępujące upośledzenie funkcji poznawczych. Istotną chorobą współistniejącą występującą w większości przypadków jest padaczka. Zidentyfikowano tylko kilka osób dotkniętych chorobą, które przeżyły powyżej 30 roku życia, chociaż zakres wczesnej śmiertelności nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.

Na podstawie badania historii naturalnej AP-4-HSP, które jest obecnie prowadzone w Bostońskim Szpitalu Dziecięcym (BCH), oczywiste jest, że nasilenie choroby waha się od dziecka do dziecka, ale większość dzieci należy do grupy ciężko dotkniętej chorobą (tj. ciężka spastyczność z paraliżem i ciężkimi zaburzeniami funkcji poznawczych). Niewielki odsetek dzieci, uważanych za najmniej dotkliwy, jest w stanie mówić krótkimi zdaniami, chodzić nienormalnym chodem i ma niewiele lub nie ma napadów padaczkowych we wczesnym okresie choroby (mniej niż 10 lat). Jednak większość dzieci w tej mniej poważnej kategorii nadal doświadcza postępującego pogorszenia, ostatecznie tracąc zdolność chodzenia i stając się porażeniem czterokończynowym w wieku od 10 do 20 lat.

Większość dzieci z podtypem SPG50 AP-4-HSP odpowiada ciężkiemu obrazowi i jest całkowicie niewerbalna, ma małogłowie, nigdy nie chodzi, ma padaczkę i jest poważnie upośledzona poznawczo w wieku 10 lat. Nie wiadomo, w jaki sposób wpływa to na pacjentów w późniejszym życiu, ponieważ bardzo niewielu zidentyfikowano powyżej 30 roku życia. SPG50 jest zatem zwyrodnieniową chorobą neurologiczną, wpływającą zarówno na zdolności poznawcze, jak i motoryczne. Co ważne, istnieje znaczne obciążenie dla opiekuna, ponieważ wszyscy pacjenci ostatecznie wymagają pełnego wsparcia we wszystkich czynnościach dnia codziennego ze strony rodziny i/lub opiekunów. Obecnie nie ma dostępnych metod leczenia dla pacjentów z SPG50.