Melpida: virus adenoasociado recombinante (serotipo 9) que codifica un transgén AP4M1 humano con codón optimizado (hAP4M1opt)

MELPIDA es un producto de terapia génica que se está desarrollando para el tratamiento de la paraplejía espástica tipo 50 (SPG50), que es uno de un grupo de cuatro trastornos genéticos (SPG47, SPG50, SPG51 y SPG52) que comprende la paraplejía espástica relacionada con AP-4 (AP4-SPG ). Heredado en un patrón autosómico recesivo, AP-4-SPG es causado por variantes patogénicas bialélicas en uno de los 4 genes que codifican componentes del complejo de proteína adaptadora heterotrimérica 4 (AP4). Las mutaciones en cualquiera de los componentes dan como resultado una función interrumpida de AP-4 y dan como resultado un fenotipo clínico común y compartido. Los complejos de proteínas adaptadoras, como AP-4, juegan un papel clave en el tráfico mediado por señales de proteínas integrales de membrana. Ellos median la formación de vesículas y la carga contenida dentro de estas vesículas. Si bien la función precisa del complejo AP-4 no se comprende por completo, los datos recientes sugieren que desempeña un papel importante en la clasificación de proteínas a través del aparato de Golgi, incluida la regulación del tráfico de componentes necesarios para la autofagia. La deficiencia de AP-4 conduce a una neurodegeneración progresiva.

AP-4-HSP es una enfermedad autosómica recesiva ultra rara con ~156 pacientes identificados en todo el mundo, 59 de los cuales tienen el subtipo SPG50. Hay aproximadamente 9 pacientes con SPG50 en América del Norte (OMIM #612936), ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04712812. SPG50 está causado por variantes patogénicas bialélicas en el gen AP4M1.

El síndrome de deficiencia de AP4 (AP-4-HSP) se caracteriza por espasticidad progresiva, microcefalia, deficiencia intelectual, rasgos dismórficos y retraso del crecimiento. Los síntomas de AP-4-HSP comienzan en la infancia, aunque los pacientes a menudo no se identifican y diagnostican correctamente hasta los 5 o 10 años. Los pacientes experimentan paraplejía espástica progresiva en la primera década de la vida, lo que resulta en cuadriplejía en la adolescencia o edad adulta temprana con dependencia de silla de ruedas asociada. También existe la presencia de deterioro cognitivo severo y progresivo. La epilepsia es una comorbilidad importante presente en la mayoría de los casos. Solo se han identificado unos pocos individuos afectados que sobrevivieron más allá de los 30 años, aunque el alcance de la mortalidad temprana aún no se ha dilucidado por completo.

Según un estudio de historia natural AP-4-HSP actualmente en curso en el Boston Children's Hospital (BCH), es evidente que la gravedad de la enfermedad varía de un niño a otro, pero que la mayoría de los niños se encuentran gravemente afectados (es decir, espasticidad severa con parálisis y deterioro cognitivo severo). Una pequeña proporción de niños, considerados menos graves, pueden hablar en oraciones cortas, caminar con un modo de andar anormal y tener pocas o ninguna convulsión al principio de la enfermedad (menos de 10 años de edad). Sin embargo, la mayoría de los niños en esta categoría menos severa aún experimentan un declive progresivo, perdiendo finalmente la capacidad de caminar y quedando tetrapléjicos entre las edades de 10 y 20 años.

La mayoría de los niños con el subtipo SPG50 de AP-4-HSP se ajustan a una presentación grave y son completamente no verbales, tienen microcefalia, nunca caminan, tienen epilepsia y tienen un deterioro cognitivo severo a la edad de 10 años. No se sabe cómo se ven afectados los pacientes más adelante en la vida, ya que se han identificado muy pocos después de los 30 años. SPG50 es, por lo tanto, una enfermedad neurológica degenerativa que afecta tanto las capacidades cognitivas como motoras. Es importante destacar que existe una carga significativa para el cuidador, ya que todos los pacientes eventualmente requieren un apoyo completo para todas las actividades de la vida diaria de parte de la familia y/o cuidadores. Actualmente no hay tratamientos disponibles para pacientes con SPG50.