Melpida: コドン最適化ヒト AP4M1 導入遺伝子 (hAP4M1opt) をコードする組換えアデノ随伴ウイルス (血清型 9)

メルピーダは、AP-4関連の痙性対麻痺（AP4-SPG）を含む4つの遺伝性疾患群（SPG47、SPG50、SPG51、SPG52）の1つである50型痙性対麻痺（SPG50）の治療のために開発されている遺伝子治療薬です。 ）。 AP-4-SPG は、常染色体劣性遺伝パターンで遺伝し、ヘテロ三量体アダプタータンパク質複合体 4 (AP4) の構成要素をコードする 4 つの遺伝子の 1 つにおける両アレル病原性バリアントによって引き起こされます。 コンポーネントのいずれかの突然変異は、AP-4 機能の混乱を引き起こし、共通の共有臨床表現型をもたらします。 AP-4 などのアダプタータンパク質複合体は、内在性膜タンパク質のシグナル媒介輸送において重要な役割を果たします。 それらは、小胞の形成と、これらの小胞に含まれる貨物を仲介します。 AP-4 複合体の正確な機能は完全には理解されていませんが、最近のデータは、オートファジーに必要な成分の輸送の調節を含む、ゴルジ体を介したタンパク質選別において重要な役割を果たしていることを示唆しています。 AP-4 の欠乏は、進行性の神経変性につながります。

AP-4-HSP は非常にまれな常染色体劣性疾患であり、世界中で約 156 人の患者が確認されており、そのうち 59 人が SPG50 サブタイプを持っています。 北米には約 9 人の SPG50 患者がいます (OMIM #612936)、ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04712812。 SPG50 は、AP4M1 遺伝子の両アレル病原性多様体によって引き起こされます。

AP4 欠乏症候群 (AP-4-HSP) は、進行性痙縮、小頭症、知的障害、異形形質、および発育遅延を特徴とします。 AP-4-HSP の症状は乳児期に始まりますが、5 歳から 10 歳になるまで患者を正しく識別および診断できないことがよくあります。 患者は人生の最初の 10 年間で進行性の痙性対麻痺を経験し、その結果、思春期または成人期早期に四肢麻痺になり、関連する車椅子依存が生じます。 重度の進行性の認知障害の存在もあります。 てんかんは、大多数の症例に見られる重要な合併症です。 早期死亡の程度はまだ完全には解明されていませんが、30歳を超えて生存することが確認されている罹患者はごくわずかです.

ボストン小児病院 (BCH) で現在進行中の AP-4-HSP 自然史研究に基づくと、疾患の重症度は子供によって異なりますが、ほとんどの子供は深刻な影響を受ける (つまり、 麻痺および重度の認知障害を伴う重度の痙性）カテゴリ。 重症度が最も低いと考えられる少数の子供は、短い文章で話すことができ、異常な歩行で歩くことができ、病気の早い段階 (10 歳未満) で発作をほとんどまたはまったく起こしません。 しかし、この重症度の低いカテゴリーのほとんどの子供は、依然として進行性の低下を経験しており、最終的には歩く能力を失い、10 歳から 20 歳の間に四肢麻痺になります。

AP-4-HSP の SPG50 サブタイプを持つ子供の大多数は、重度の症状に適合し、完全に非言語的であり、小頭症を持ち、決して歩かず、てんかんを持ち、10 歳までに重度の認知障害を持っています。 30 歳を超えて特定された患者はほとんどいないため、患者がその後の人生でどのように影響を受けるかはわかっていません。 したがって、SPG50 は変性神経疾患であり、認知機能と運動機能の両方に影響を及ぼします。 重要なことは、すべての患者が最終的に家族や介護者からの日常生活のすべての活動の完全なサポートを必要とするため、介護者の負担が大きいことです。 現在、SPG50 の患者に利用できる治療法はありません。