말기 특발성 폐섬유증을 위한 CAR-DC
FAP를 표적으로 하는 면역억제 CAR-DC의 말기 특발성 폐섬유증 치료에 대한 안전성 및 유효성
특발성 폐섬유증(IPF)은 호흡 부전으로 이어지는 비가역적인 흉터 형성을 특징으로 하는 만성적, 진행성, 치명적인 간질성 폐질환입니다. 제한된 치료 옵션과 불량한 예후로 인해 새로운 치료법이 시급히 필요합니다. 본 연구는 섬유화의 주요 원동력인 병리적 섬유아세포를 표적으로 하는 새로운 세포 치료법을 조사합니다.
단일 세포 분석은 IPF 진행에 중요한 콜라겐 생산 하위 집단으로 CTHRC1+FAP+ 섬유아세포를 확인합니다. 키메릭 항원 수용체(CAR) 기술은 이러한 세포들의 정밀한 표적화를 가능하게 합니다. CAR-Treg 치료법이 전임상 모델에서 유망성을 보였지만, 감염 위험, 잠재적 종양 촉진 및 면역 재구성에 대한 신중한 안전성 평가가 임상 적용에 필요합니다.
본 임상시험은 공학적으로 설계된 수지상 세포(DCs)를 사용하는 혁신적인 접근법을 채택합니다. CAR 기술은 FAP를 표적화하고, 섬유화된 폐 부위에 국소화하며, 유해한 면역 반응을 유발하지 않고 섬유화를 감쇠시키도록 설계된 면역억제 CAR-DCs(iCAR-DCs)를 생성하기 위해 적용됩니다. 예비 마우스 연구는 폐 손상 후 iCAR-DC 투여가 명백한 장기 독성 없이 섬유화를 현저히 감소시키고 생존율을 향상시킨 것을 입증했습니다.
본 단일군 임상시험은 말기 IPF 환자에서 이 면역억제 CAR-DC 치료법의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 주요 평가는 폐 기능 변화, 영상에서의 섬유화 범위 변화, 특히 감염, 종양 표지자 및 면역 매개변수에 대한 잠재적 부작용의 포괄적인 모니터링을 포함할 것입니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Man Huang, Ph.D
- 전화번호: +86 13906518699
- 이메일: huangman@zju.edu.cn
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
1. 18세에서 75세 사이(포함)로 특발성 폐섬유증(IPF) 진단을 받은 환자.
2. 면역억제 CAR-DC 치료와 관련된 위험, 이점 및 대체 치료에 대한 이해를 언어로 확인할 수 있는 능력. 참여 전 환자 또는 법적 대리인이 서면 동의서를 제공함.
3. 피르페니돈, 닌테다닙 또는 기타 적절한 요법과 같은 표준 치료에도 불구하고 질병 진행(악화되는 폐섬유증 및 저하되는 폐기능)의 증거가 있음.
4. 간질성 폐질환으로 인한 폐이식 적격성을 나타내는 기준 중 최소 하나를 충족하면서 이식에 동의하지 않음. 기준은 다음과 같음:
- 6개월 추적 관찰 기간 동안 강제 폐활량(FVC)이 ≥10% 감소.
- 6개월 동안 예측값 대비 일산화탄소 확산능(DLCO)이 ≥10% 감소.
- 6분 걷기 검사 결과 산소 포화도 <88%, 걷은 거리 <250미터 또는 6개월 동안 걷은 거리 >50미터 감소.
- 우심 카테터 삽입 또는 경흉 심초음파로 확인된 폐고혈압(PH) 존재.
- 호흡 기능 저하, 기흉 또는 급성 악화로 인한 입원.
5. 지난 3개월 이내 세포 면역 치료 경험 없음. 6. 다음 기준을 충족하는 혈액학적 수치: 헤마토크릿 >30%, 림프구 수 >0.5 × 10⁹/L, 혈소판 수 >60 × 10⁹/L.
제외 기준:
- 선별 4주 이내 또는 선별 기간 중 IPF 급성 악화 병력.
- IPF 이외의 간질성 폐질환(ILD) 존재, 포함但不限于: 기타 형태의 특발성 간질성 폐렴; 섬유화 유발 물질, 환경 노출 또는 약물 독성과 관련된 ILD; 기타 직업성 폐질환; 육아종성 폐질환; 폐혈관 질환; 또는 전신 질환 관련 ILD(예: 혈관염, 결핵과 같은 감염, 결체 조직 질환). 진단이 불확실한 경우 혈청학적 검사 및/또는 다학제 팀 검토를 통한 확인 필요.
- 중요한 활동성 감염 존재.
- 악성 종양 병력, 단 완치 목적으로 치료 후 ≥5년 재발 없음, 절제된 기저세포 또는 편평세포 피부암, 자궁경부 상피내암, 또는 절제된 대장 용종 제외.
- 중요한 감염성 질환 병력.
- 연구 요구사항 준수, 치료 이행 또는 모니터링 수행 능력을 저해할 정신 질환 또는 기타 상태 존재.
- 면역억제 CAR-DC 세포 제제의 어떤 성분에 대한 알려진 과민반응.
- 신장 투석이 필요한 심한 신부전 병력, 또는 혈청 크레아티닌 수치 >2.5 mg/dL.
- 연구용 제제 또는 연구 절차에 대한 금기증.
- 임신 또는 수유 중.
- 폐색전증(PE), 심부정맥혈전증(DVT) 또는 재발성 혈전색전증 병력.
- 교정되지 않은 혈소판감소증(혈소판 수 <50,000/μL) 또는 전신적 응고병증(항응고제 치료 없이 INR >2.5 또는 aPTT >대조군 값의 2.5배), 또는 교정 불가능한 응고병증과 함께 활동성 출혈.
- 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수치 >정상 상한치(ULN)의 5.0배, 또는 총 빌리루빈 >3 mg/dL.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: CAR-DC 치료
자격 기준을 충족하는 말기 IPF 환자 중 18-75세의 피험자가 등록됩니다. 본 연구는 다음으로 구성됩니다:
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피험자는 백혈구분리술을 시행한 후 관찰 기간을 거치기 위해 폐이식 병동에 입원합니다.
적격 피험자는 특정 백혈구분리술 동의서에 서명한 후, CAR-DC 시약 제조를 위해 혈액세포분리기를 사용하여 약 100ml의 혈액을 채취하기 위한 분리술을 시행합니다.
대상자는 자가 FAP 표적 면역억제 CAR-DC 세포 치료를 받기 위해 입원한 후 관찰 기간을 거칩니다. 우리 팀의 전임상 연구를 바탕으로, 시작 용량은 4×10⁵ 세포/kg으로 결정되었습니다. 이 시험은 표준 "3+3" 용량 증량 설계를 사용합니다: 용량 수준 -1은 1×10⁵ 세포/kg, 용량 수준 1(시작 용량)은 4×10⁵ 세포/kg, 용량 수준 2는 8×10⁵ 세포/kg입니다. 3+3 용량 증량은 세 명의 대상자로 구성된 코호트에 용량 수준 1을 투여하는 것으로 시작합니다. 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않으면, 다음 코호트에 대해 용량이 증량됩니다. 하나의 DLT가 발생하면, 동일한 용량으로 코호트를 여섯 명의 대상자로 확장합니다; 확장된 코호트에서 추가 DLT가 관찰되지 않는 경우에만 증량이 진행됩니다. 코호트 내 어느 시점에서든 두 개 이상의 DLT가 발생하면, 용량 증량이 중단되며, 최대 내약 용량(MTD)은 관찰된 DLT 비율이 6명 중 2명 미만인 가장 높은 용량 수준으로 정의됩니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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말기 특발성 폐섬유증 치료를 위한 표적화된 FAP 면역억제 CAR-DC의 안전성 및 유효성
기간: CAR-DC 치료 후 6개월 이내
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표적화된 FAP 면역억제 CAR-DC 요법을 통한 말기 특발성 폐섬유증 환자에서 14일 이내에 발생한 용량제한독성(DLT) 및 치료 관련 이상사례(TEAE)의 발생률을 평가하였습니다.
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CAR-DC 치료 후 6개월 이내
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 전 기준선 대비 강제 폐활량의 차이
기간: CAR-DC 세포 치료 후 세 가지 시점: 1개월, 3개월, 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 후 세 가지 시점: 1개월, 3개월, 6개월.
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치료 전 기준선 대비 폐 일산화탄소 확산 능력의 차이
기간: CAR-DC 세포 치료 후 세 가지 시점: 1개월, 3개월 및 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 후 세 가지 시점: 1개월, 3개월 및 6개월.
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치료 전 기저치와 비교한 1초간 노력성 호기량과 노력성 폐활량 비율의 차이
기간: CAR-DC 세포 치료 후의 세 가지 시점: 1개월, 3개월 및 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 후의 세 가지 시점: 1개월, 3개월 및 6개월.
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치료 전 기준값과 6분 걷기 검사 결과 간의 차이
기간: CAR-DC 세포 치료 후 세 가지 시점: 1개월, 3개월 및 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 후 세 가지 시점: 1개월, 3개월 및 6개월.
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정량적 CT로 측정한 치료 전 기저선 대비 폐섬유화 면적 변화율의 차이
기간: CAR-DC 세포 치료 이후의 세 시점: 치료 후 1개월, 치료 후 3개월, 치료 후 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 이후의 세 시점: 치료 후 1개월, 치료 후 3개월, 치료 후 6개월.
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치료 전 기준치와 비교한 세인트조지 호흡기 설문지 총점
기간: CAR-DC 세포 치료 후 세 시점: 1개월, 3개월, 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 후 세 시점: 1개월, 3개월, 6개월.
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치료 전 기준선과 비교한 MRC 설문지 총 점수.
기간: CAR-DC 세포 치료 후 세 시점: 1개월, 3개월, 6개월.
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CAR-DC 세포 치료 후 세 시점: 1개월, 3개월, 6개월.
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IPF 급성 악화 시기
기간: CAR-DC 치료 후 6개월 이내
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CAR-DC 치료 후 6개월 이내
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일련의 검사실 검사를 받은 참여자 수
기간: CAR-DC 세포 치료 후 7개의 시간점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, Month 6.
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혈액 생화학은 일반적으로 임상 화학 또는 혈청 화학이라고도 하며, 혈액 내 주요 화학 물질을 정량적으로 측정하는 기본적인 실험실 검사 세트입니다.
이는 신체의 대사 상태와 주요 장기 시스템의 기능적 건강 상태에 대한 중요한 스냅샷을 제공합니다.
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CAR-DC 세포 치료 후 7개의 시간점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, Month 6.
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완전혈구계산
기간: CAR-DC 세포 치료 후의 일곱 개 시점: 0일, 3일, 7일, 14일, 1개월, 3개월, 6개월.
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완전 혈구 수(CBC)는 임상 실험실 환경에서 혈액학으로 자주 불리며, 가장 기본적이고 자주 처방되는 혈액 검사 중 하나입니다.
이는 혈액의 세포 구성 요소에 대한 정량적 및 정성적 분석을 제공합니다.
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CAR-DC 세포 치료 후의 일곱 개 시점: 0일, 3일, 7일, 14일, 1개월, 3개월, 6개월.
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림프구 아형 검출
기간: CAR-DC 세포 치료 후 7개의 시점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, Month 6.
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피험자의 혈액 내 림프구 각 하위 집단의 비율은 유세포 분석법으로 검출되었습니다.
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CAR-DC 세포 치료 후 7개의 시점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, Month 6.
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사이토카인 수준
기간: CAR-DC 세포 치료 후 7개의 시간 지점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, 그리고 Month 6.
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참가자의 말초 혈청에서 IL2, IL4 및 IL6와 같은 사이토카인의 수준은 ELISA 방법으로 검출되었습니다.
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CAR-DC 세포 치료 후 7개의 시간 지점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, 그리고 Month 6.
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C-반응성 단백질
기간: CAR-DC 세포 치료 후의 일곱 가지 시간 지점: 0일차, 3일차, 7일차, 14일차, 1개월, 3개월, 6개월.
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C-반응성 단백질(CRP)은 주요 급성기 반응물이며, 비특이적이지만 전신 염증의 매우 민감한 생체 표지자입니다.
주로 염증성 사이토카인에 반응하여 간에서 생성되며, 급성 염증, 감염 또는 조직 손상 시 혈액 내 수치가 급격히 상승합니다.
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CAR-DC 세포 치료 후의 일곱 가지 시간 지점: 0일차, 3일차, 7일차, 14일차, 1개월, 3개월, 6개월.
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CAR 유전자 복제수
기간: CAR-DC 세포 치료 후 7개 시점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, Month 6.
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CAR 유전자 카피 수는 환자의 엔지니어링된 T 세포 게놈에 통합된 CAR 트랜스유전자의 평균 카피 수를 의미합니다.
이 매개변수를 모니터링하는 것은 안전성과 효능 측면에서 CAR-T 세포 치료에 매우 중요합니다.
이 지표는 qPCR을 통해 검출됩니다.
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CAR-DC 세포 치료 후 7개 시점: Day 0, Day 3, Day 7, Day 14, Month 1, Month 3, Month 6.
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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백혈구분리술에 대한 임상 시험
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Sumithira VasuNational Cancer Institute (NCI)모병재발성 B형 급성 림프구성 백혈병 | 불응성 B 급성 림프 구성 백혈병 | 난치성 만성 림프 구성 백혈병 | 재발성 비호지킨 림프종 | 난치성 비호지킨 림프종 | 재발성 급성 림프구성 백혈병 | 난치성 급성 림프구성 백혈병 | 재발성 고등급 B세포 림프종 | 불응성 고등급 B세포 림프종 | 재발성 만성 림프 구성 백혈병 | 재발성 B세포 전림프구성 백혈병 | 불응성 B세포 전림프구성 백혈병 | 재발성 형질전환 만성림프구성백혈병 | 난치성 형질전환 만성림프구성백혈병 | 재발성 무통성 비호지킨 림프종 | 난치성 무통성 비호지킨 림프종 | Refactory 유년기 급성 림프 모구 백혈병 | 내화성 유년기...미국