CAR-DC pour IPF terminal
Sécurité et efficacité des CAR-DC immunosuppresseurs ciblant la FAP dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique au stade terminal
La fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) est une maladie pulmonaire interstitielle chronique, progressive et fatale caractérisée par une cicatrisation irréversible, conduisant à une insuffisance respiratoire. Avec des options de traitement limitées et un pronostic défavorable, de nouvelles thérapies sont urgemment nécessaires. Cette étude examine une nouvelle thérapie cellulaire ciblant les fibroblastes pathologiques, un facteur clé de la fibrose.
Les analyses unicellulaires identifient les fibroblastes CTHRC1+FAP+ comme une sous-population productrice de collagène cruciale dans la progression de l'IPF. La technologie des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) permet de cibler précisément ces cellules. Bien que la thérapie CAR-Treg ait montré des résultats prometteurs dans des modèles précliniques, sa traduction clinique nécessite une évaluation minutieuse de la sécurité concernant le risque d'infection, la promotion tumorale potentielle et la reconstitution immunitaire.
Cet essai utilise une approche innovante employant des cellules dendritiques (DC) modifiées. La technologie CAR est appliquée pour générer des DC immunosuppressives CAR (iCAR-DC) conçues pour cibler FAP, se localiser dans les zones pulmonaires fibrotiques et atténuer la fibrose sans déclencher une réponse immunitaire délétère. Des études préliminaires sur souris ont démontré que l'administration d'iCAR-DC après une lésion pulmonaire réduisait significativement la fibrose sans toxicité organique apparente et améliorait la survie.
Cet essai à un seul bras vise à évaluer l'efficacité et la sécurité de cette thérapie immunosuppressive CAR-DC chez les patients atteints d'IPF en phase terminale. Les évaluations clés incluront les changements dans la fonction pulmonaire, l'étendue de la fibrose sur les images, et une surveillance complète des effets indésirables potentiels, en particulier les infections, les marqueurs tumoraux et les paramètres immunitaires.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Man Huang, Ph.D
- Numéro de téléphone: +86 13906518699
- E-mail: huangman@zju.edu.cn
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
1. Âgé entre 18 et 75 ans, inclus, avec un diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
2. Capacité à confirmer verbalement la compréhension des risques, bénéfices et traitements alternatifs associés à la thérapie immunosuppressive CAR-DC. Fourniture d'un consentement éclairé écrit par le patient ou son représentant légalement autorisé avant la participation.
3. Preuve de progression de la maladie (aggravation de la fibrose pulmonaire et déclin de la fonction pulmonaire) malgré un traitement par thérapies standard telles que la pirfénidone, le nintédanib ou d'autres régimes appropriés.
4. Répond à au moins un critère indiquant l'éligibilité à une transplantation pulmonaire en raison d'une maladie pulmonaire interstitielle, sans consentir à une transplantation. Les critères incluent :
- Un déclin de la capacité vitale forcée (CVF) ≥10 % sur une période de suivi de 6 mois.
- Un déclin de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥10 % de la valeur prédite sur 6 mois.
- Résultats du test de marche de 6 minutes montrant une saturation en oxygène <88 %, une distance parcourue <250 mètres, ou un déclin de >50 mètres de distance sur 6 mois.
- Présence d'hypertension pulmonaire (HP) confirmée par cathétérisme cardiaque droit ou échocardiographie transthoracique.
- Hospitalisation due à un déclin fonctionnel respiratoire, un pneumothorax, ou une exacerbation aiguë.
5. Aucune immunothérapie cellulaire antérieure au cours des 3 derniers mois. 6. Paramètres hématologiques répondant aux seuils suivants : hématocrite >30 %, numération lymphocytaire >0,5 × 10⁹/L et numération plaquettaire >60 × 10⁹/L.
Critères d'exclusion :
- Antécédent d'exacerbation aiguë de la FPI dans les 4 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage.
- Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) autre que la FPI, incluant mais non limitée à : d'autres formes de pneumonie interstitielle idiopathique ; MPI associée à des agents fibrogènes, expositions environnementales ou toxicité médicamenteuse ; autres maladies pulmonaires professionnelles ; maladies pulmonaires granulomateuses ; maladies vasculaires pulmonaires ; ou MPI liée à des maladies systémiques (par exemple, vascularites, infections telles que la tuberculose, maladies du tissu conjonctif). Les cas au diagnostic incertain nécessitent des tests sérologiques et/ou une revue par une équipe multidisciplinaire pour confirmation.
- Présence d'une infection active significative.
- Antécédent de malignité, à l'exception des malignités traitées à visée curative et sans récidive depuis ≥5 ans, carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau réséqué, carcinome in situ du col de l'utérus, ou polypes coliques réséqués.
- Antécédent significatif de maladies infectieuses.
- Présence d'une maladie psychiatrique ou d'autres conditions compromettant la capacité du patient à coopérer aux exigences de l'étude, à suivre le traitement ou à subir une surveillance.
- Hypersensibilité connue à tout composant du produit cellulaire immunosuppresseur CAR-DC.
- Antécédent d'insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse rénale, ou taux de créatinine sérique >2,5 mg/dL.
- Toute contre-indication au produit de recherche ou aux procédures de l'étude.
- Grossesse ou allaitement.
- Antécédent d'embolie pulmonaire (EP), de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'événements thromboemboliques récurrents.
- Thrombocytopénie non corrigée (numération plaquettaire <50 000/μL) ou coagulopathie systémique (INR >2,5 ou TCA >2,5 fois la valeur témoin en l'absence d'anticoagulothérapie), ou saignement actif avec coagulopathie non corrigeable.
- Taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) >5,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou bilirubine totale >3 mg/dL.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement CAR-DC
Les sujets âgés de 18 à 75 ans atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) au stade terminal et répondant aux critères d'éligibilité seront inclus. L'étude comprend :
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Les sujets seront hospitalisés dans le service de transplantation pulmonaire pour subir une leucaphérèse, suivie d'une période d'observation.
Les sujets éligibles, après avoir signé le formulaire de consentement spécifique à la leucaphérèse, subiront une aphérèse pour la collecte d'environ 100 ml de sang à l'aide d'un séparateur de cellules sanguines pour la préparation des réactifs CAR-DC.
Les sujets seront hospitalisés pour recevoir une thérapie cellulaire immunosuppressive CAR-DC ciblant l'antigène fibroblastique activé (FAP) autologue, suivie d'une période d'observation. Sur la base des études précliniques de notre équipe, la dose de départ a été déterminée à 4×10⁵ cellules/kg. Cet essai utilisera un schéma standard d'escalade de dose « 3+3 » : Niveau de dose -1 à 1×10⁵ cellules/kg, Niveau de dose 1 (dose de départ) à 4×10⁵ cellules/kg, et Niveau de dose 2 à 8×10⁵ cellules/kg. L'escalade de dose 3+3 commence par le Niveau de dose 1 administré à une cohorte de trois sujets. Si aucune toxicité limitant la dose (TLD) n'est observée, la dose est augmentée pour la cohorte suivante. Si une TLD survient, la cohorte est étendue à six sujets à la même dose ; l'escalade ne se poursuit que si aucune autre TLD n'est observée dans la cohorte élargie. Si deux TLD ou plus surviennent à un moment donné au sein d'une cohorte, l'escalade de dose est arrêtée, et la dose maximale tolérée (DMT) est définie comme le niveau de dose le plus élevé avec un taux de TLD observé inférieur à 2 sur 6 sujets. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La sécurité et l'efficacité des CAR-DC immunosuppresseurs ciblant la FAP dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique au stade terminal
Délai: Dans les six mois suivant la thérapie CAR-DC
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L'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT) et des événements indésirables liés au traitement (TEAE) dans les 14 jours a été évaluée dans le cadre de la thérapie CAR-DC immunosuppressive ciblant la FAP pour la fibrose pulmonaire idiopathique au stade terminal.
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Dans les six mois suivant la thérapie CAR-DC
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La différence de capacité vitale forcée par rapport à la valeur de référence avant le traitement
Délai: Les trois points temporels suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois points temporels suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La différence de capacité de diffusion du monoxyde de carbone pulmonaire par rapport à la valeur de base avant le traitement
Délai: Les trois moments suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois moments suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La différence entre le rapport du volume expiratoire maximal par seconde et de la capacité vitale forcée par rapport à la ligne de base avant traitement
Délai: Les trois moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La différence entre le résultat du test de marche de 6 minutes et la valeur de référence avant traitement
Délai: Les trois moments suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois moments suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La différence dans le taux de changement de la zone de fibrose pulmonaire par rapport à la ligne de base avant le traitement, telle que mesurée par tomodensitométrie quantitative
Délai: Les trois points temporels suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois points temporels suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Le score total du questionnaire respiratoire de St. George par rapport à la valeur de base avant traitement
Délai: Les trois moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Le score total du Questionnaire MRC par rapport à la valeur de référence avant traitement.
Délai: Les trois moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les trois moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les moments de l'exacerbation aiguë de la FPI
Délai: Dans les six mois suivant la thérapie CAR-DC
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Dans les six mois suivant la thérapie CAR-DC
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Nombre de participants avec une série de tests de laboratoire
Délai: Les sept points temporels suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La biochimie sanguine, communément appelée chimie clinique ou chimie sérique, est un ensemble fondamental de tests de laboratoire qui mesurent quantitativement les principales substances chimiques dans le sang.
Elle fournit un aperçu vital de l'état métabolique du corps et de la santé fonctionnelle des principaux systèmes d'organes.
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Les sept points temporels suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Numération formule sanguine
Délai: Les sept points temporels suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Une numération formule sanguine (NFS), souvent appelée hématologie dans le contexte d'un laboratoire clinique, est l'un des tests sanguins les plus fondamentaux et les plus fréquemment prescrits.
Elle fournit une analyse quantitative et qualitative des composants cellulaires du sang.
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Les sept points temporels suivant la thérapie cellulaire CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Détection des sous-populations lymphocytaires
Délai: Les sept moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La proportion de chaque sous-groupe de lymphocytes dans le sang des sujets a été détectée par cytométrie en flux.
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Les sept moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Niveaux de cytokines
Délai: Les sept points temporels suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Les taux de cytokines telles que l'IL2, l'IL4 et l'IL6 dans le sérum sanguin périphérique des sujets ont été détectés par la méthode ELISA.
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Les sept points temporels suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Protéine C-réactive
Délai: Les sept points temporels après la thérapie cellulaire CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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La protéine C-réactive (CRP) est un réactif aigu de phase clé et un biomarqueur non spécifique mais hautement sensible de l'inflammation systémique.
Principalement produite par le foie en réponse aux cytokines pro-inflammatoires, son taux dans le sang augmente rapidement en présence d'une inflammation aiguë, d'une infection ou d'une lésion tissulaire.
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Les sept points temporels après la thérapie cellulaire CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Nombre de copies du gène CAR
Délai: Les sept moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Le nombre de copies du gène CAR correspond au nombre moyen de copies du transgène CAR intégrées dans le génome des lymphocytes T modifiés d'un patient.
La surveillance de ce paramètre est cruciale dans la thérapie par cellules CAR-T pour des raisons de sécurité et d'efficacité.
Cet indicateur sera détecté par qPCR.
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Les sept moments suivant la thérapie par cellules CAR-DC : Jour 0, Jour 3, Jour 7, Jour 14, Mois 1, Mois 3 et Mois 6.
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Maladies pulmonaires interstitielles
- Fibrose pulmonaire
- Fibrose pulmonaire idiopatique
- Techniques d'investigation
- Thérapeutique
- Techniques de laboratoire clinique
- Techniques cytologiques
- Thérapie biologique
- Cytaphérèse
- Élimination des composants sanguins
- Procédures de réduction des leucocytes
- Séparation des cellules
- Leukaphérèse
Autres numéros d'identification d'étude
- 2025-1161
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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