신장세포암종 기전에 대한 다중오믹스 분석; 환자 유래 세포 기반 미소종양에서의 약물 민감도 검사

배경 및 근거: 신세포암(Renal Cell Carcinoma, RCC)은 종종 종양 내 형태학적 이질성을 나타내며, 단일 종양 덩어리의 단면에서 뚜렷한 다중 결절로 나타나는 경우가 많습니다. 이 다중 결절 구조의 생물학적 및 임상적 중요성은 아직 잘 이해되지 않고 있습니다. 이러한 결절들은 고유한 유전체, 전사체 및 기능적 프로파일을 가진 클론성 하위 집단을 나타낼 수 있으며, 종양 진행 및 치료 저항성을 유발할 수 있다고 가정됩니다. 본 연구는 통합 멀티오믹스 및 기능적 약물 테스트를 활용하여 RCC 내 결절 간 이질성과 진화적 관계를 체계적으로 해독합니다.

주요 목표:

단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), 전체 엑솜 시퀀싱(WES) 및 공간 전사체학을 사용하여 RCC의 다양한 종양 내 결절의 세포 및 유전체 지형을 규명합니다.

공존하는 결절 간의 잠재적 클론 진화 관계와 주도-종속 역학을 추론합니다.

서로 다른 결절에서 확립된 환자 유래 미세종양(PTC) 모델의 차별적 약물 감수성 프로파일을 특성화합니다.

멀티오믹스 데이터와 약물 반응 데이터를 통합하여 약물 저항성의 기저 메커니즘을 탐구합니다.

연구 설계 및 방법: 이는 단일 기관, 전향적, 기초 과학 연구입니다. 국소 진행성 RCC(종양 직경 ≥7 cm, 국소 림프절 전이가 있으나 원격 전이는 없음)로 근적출 신장절제술이 예정된 치료 경험이 없는 환자 10명을 등록합니다. 수술 중 또는 절제 직후, 육안적으로 다중 결절성인 각 종양을 절편화합니다. 각 표본에서 세 개의 주요 결절(크기에 따라 T1, T2, T3로 표시)을 확인합니다. 각 결절에서 네 가지 일치하는 샘플을 수집합니다: 1) scRNA-seq, 2) WES, 3) 공간 전사체학, 4) 3D 환자 유래 종양 세포(PTC) 미세종양 모델 생성.

분석: scRNA-seq, WES 및 공간 데이터의 생물정보학적 통합을 수행하여 결절 전반의 세포 구성, 유전적 변화 및 그 공간적 분포 지도를 구축합니다. 가상 시간 궤적 분석을 적용하여 잠재적 진화적 순서를 추론합니다. PTC 모델은 생체 외 약물 감수성 테스트(예: 악시티닙, 펨브롤리주맙 및 이들의 병용 요법에 대해)를 거칩니다. 차등 반응 데이터는 오믹스에서 파생된 특징(예: 특정 돌연변이 대립유전자, 세포 아형 풍부도, 경로 활성)과 상관 관계를 분석하여 후보 저항 메커니즘을 식별합니다.

의의: 이는 기능적 검증과 결합된 멀티오믹스 수준에서 RCC의 종양 내 결절 이질성을 체계적으로 조사하는 최초의 연구입니다. 연구 결과는 RCC 종양 형성 및 진행에 대한 새로운 통찰력을 제공하고, 예후 및 치료 저항성을 극복하기 위한 새로운 바이오마커와 치료 표적을 발견할 수 있을 것으로 기대됩니다.