Multi-omics Analyse van Niercelcarcinoom Mechanismen; Geneesmiddelgevoeligheidstesten in Patiënt-afgeleide Celgebaseerde Microtumoren
Multi-omics-analyse van het mechanisme van niercelcarcinoom; geneesmiddelgevoeligheidstesten in op patiënten gebaseerde celmicrotumoren
Dit is een onderzoeksstudie die tot doel heeft een type nierkanker genaamd Renal Cell Carcinoma (RCC) beter te begrijpen. Artsen hebben waargenomen dat zich binnen sommige grotere RCC-tumoren meerdere kleinere knobbeltjes bevinden. Deze studie wil uitzoeken of deze knobbeltjes van elkaar verschillen en hoe ze mogelijk verwant zijn.
Om dit te doen, zullen onderzoekers tumorweefselmonsters bestuderen van 10 patiënten met RCC die een operatie ondergaan. Van elke tumor zullen verschillende knobbeltjes worden geanalyseerd met behulp van geavanceerde laboratoriumtechnieken. Deze technieken zullen zeer gedetailleerde kaarten maken van de genen en cellen binnen elk knobbeltje. Tegelijkertijd zullen er in het laboratorium kleine 3D-tumormodellen (microtumoren genoemd) worden gekweekt uit deze monsters om te testen hoe ze reageren op verschillende kankermedicijnen.
Het hoofddoel is om deze twee soorten informatie te combineren om te zien hoe de verschillen in genen en cellen tussen knobbeltjes mogelijk kunnen verklaren waarom sommige tumoren stoppen met reageren op behandeling (resistent worden). We hopen dat deze studie zal leiden tot een dieper inzicht in hoe RCC groeit en zich verspreidt, en zal helpen nieuwe manieren te vinden om het in de toekomst te diagnosticeren en te behandelen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond en Redenering: Niercelcarcinoom (RCC) vertoont vaak intratumorale morfologische heterogeniteit, die zich op doorsnede vaak manifesteert als afzonderlijke meervoudige knobbeltjes binnen een enkele tumormassa. De biologische en klinische betekenis van deze multinodulaire architectuur blijft slecht begrepen. Er wordt verondersteld dat deze knobbeltjes mogelijk kloonale subpopulaties vertegenwoordigen met unieke genomische, transcriptomische en functionele profielen, die mogelijk tumorprogressie en therapieresistentie aansturen. Deze studie maakt gebruik van geïntegreerde multi-omics en functionele geneesmiddeltesten om systematisch de inter-nodulaire heterogeniteit en evolutionaire relaties binnen RCC te ontcijferen.
Primaire Doelstellingen:
Het in kaart brengen van het cellulaire en genomische landschap van verschillende intratumorale knobbeltjes in RCC met behulp van single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq), whole-exome sequencing (WES) en spatiale transcriptomica.
Het afleiden van de potentiële kloonale evolutionaire relaties en drijver-ondergeschikte dynamiek tussen naast elkaar bestaande knobbeltjes.
Het karakteriseren van de verschillende geneesmiddelgevoeligheidsprofielen van patiënt-afgeleide microtumor (PTC) modellen die zijn opgezet vanuit verschillende knobbeltjes.
Het integreren van multi-omics data met geneesmiddelresponsdata om onderliggende mechanismen van geneesmiddelresistentie te onderzoeken.
Studieontwerp en Methoden: Dit is een single-center, prospectieve, fundamentele wetenschappelijke studie. We zullen 10 behandelingsnaïeve patiënten met lokaal gevorderd RCC (tumordiameter ≥7 cm, met regionale lymfekliermetastasen maar geen uitzaaiingen op afstand) inschrijven die gepland staan voor radicale nefrectomie. Intraoperatief of direct na resectie wordt elke grofweg multinodulaire tumor gesneden. Drie dominante knobbeltjes (gelabeld T1, T2, T3 op grootte) worden geïdentificeerd uit elk specimen. Van elk knobbeltje worden vier overeenkomstige monsters verzameld voor: 1) scRNA-seq, 2) WES, 3) spatiale transcriptomica, en 4) generatie van 3D patiënt-afgeleide tumorcel (PTC) microtumor modellen.
Analyses: Bioinformatica-integratie van scRNA-seq, WES en spatiale data wordt uitgevoerd om kaarten te construeren van cellulaire samenstelling, genetische veranderingen en hun ruimtelijke verdeling over knobbeltjes. Pseudotime trajectanalyse wordt toegepast om potentiële evolutionaire sequenties af te leiden. PTC-modellen ondergaan ex vivo geneesmiddelgevoeligheidstesten (bijv. tegen axitinib, pembrolizumab en hun combinatie). Verschillende responsdata worden gecorreleerd met omics-afgeleide kenmerken (bijv. specifieke mutante allelen, cel-subtype abundanties, pathway-activiteiten) om kandidaat-resistentiemechanismen te identificeren.
Significantie: Dit is de eerste studie die systematisch intratumorale nodulaire heterogeniteit in RCC onderzoekt op een multi-omics niveau in combinatie met functionele validatie. Bevindingen worden verwacht nieuwe inzichten te bieden in RCC tumorigenese en progressie, mogelijk nieuwe biomarkers voor prognose en therapeutische doelen onthullend om resistentie te overwinnen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Xiongjun Ye
- Telefoonnummer: 8613910380916
- E-mail: yexiongjun@cicams.ac.cn
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Insluitingscriteria:
- Histologisch bevestigd niercelcarcinoom met regionale lymfekliermetastasen.
- Primaire tumor met een maximale diameter ≥ 7 cm.
- Tumor vertoont een multinodulair verspreidingspatroon in doorsnede (beoordeeld via intraoperatieve of postoperatieve macroscopische preparaten).
- Leeftijd > 18 jaar.
- In staat om de studie te begrijpen en vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.
Uitsluitingscriteria:
- Aanwezigheid van uitzaaiingen op afstand (M1-stadium).
- Eerdere behandeling met gerichte therapie of immunotherapie voor niercelcarcinoom vóór de operatie.
- Geschiedenis van andere actieve maligniteiten naast niercelcarcinoom (met uitzondering van genezen basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals).
- Elke psychiatrische, neurologische of juridische aandoening die het vermogen om de geïnformeerde toestemming te begrijpen of om de studievoorwaarden na te leven, kan beïnvloeden.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Studiecohort
Alle ingeschreven deelnemers ondergaan dezelfde studieprocedures.
Dit omvat chirurgische resectie van het niercelcarcinoom, gevolgd door multi-regio bemonstering van intratumorale knobbels voor geïntegreerde multi-omics analyse (single-cell RNA sequencing, whole-exome sequencing, ruimtelijke transcriptomica) en het genereren van patiënt-afgeleide microtumor (PTC) modellen voor ex vivo geneesmiddelgevoeligheidstesten.
|
Deze geïntegreerde interventie omvat: 1) Multi-regio bemonstering van intratumorale knobbels uit gereseceerde RCC-tumoren voor multi-omics analyse (single-cell RNA-seq, whole-exome sequencing, ruimtelijke transcriptomics) om moleculaire en cellulaire heterogeniteit in kaart te brengen.
2) Parallelle generatie van patiënt-afgeleide microtumor (PTC) modellen uit dezelfde knobbels voor ex vivo geneesmiddelgevoeligheidstesten tegen een panel van oncologische middelen (bijv. Axitinib, Pembrolizumab).
De kernbedoeling is om moleculaire kenmerken uit omics te correleren met functionele geneesmiddelresponsgegevens om mechanismen van intratumorale heterogeniteit en resistentie te ontcijferen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificatie van intra-tumorale nodus drijvende relaties
Tijdsspanne: Gedurende de studie voltooiing, gemiddeld 16 maanden
|
Het primaire eindpunt is de bio-informatica-afleiding van potentiële kloon-evolutionaire "driver-ondergeschikte" relaties tussen verschillende intratumorale knobbeltjes binnen dezelfde niertumor. Dit wordt bepaald door het integreren van multi-regio single-cell RNA-sequencing en whole-exome sequencing gegevens. Belangrijke analyses omvatten: 1) Vergelijkende analyse van mutatielandschappen en kopieaantalvariatie tussen knobbeltjes om gedeelde stam-mutaties en unieke tak-mutaties te identificeren. 2) Pseudotijd trajectanalyse van single-cell data om de potentiële temporele volgorde van knobbeltjesvorming te reconstrueren. Een relatie zal worden afgeleid als een consistent patroon van gedeelde voorouderlijke mutaties en/of een unidirectionele differentiatietraject wordt geïdentificeerd.
|
Gedurende de studie voltooiing, gemiddeld 16 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Correlatie tussen ex vivo geneesmiddelgevoeligheid en multi-omics kenmerken
Tijdsspanne: Gedurende de volledige studieduur, gemiddeld 24 maanden
|
Dit resultaat meet de statistische correlatie tussen de geneesmiddelgevoeligheidsprofielen (bijvoorbeeld IC50-waarden of cellevensvatbaarheidspercentages) van patiënt-afgeleide microtumor (PTC)-modellen van verschillende knobbeltjes en specifieke moleculaire kenmerken afgeleid uit overeenkomstige multi-omicsgegevens.
Kenmerken omvatten de abundantie van specifieke celsubtypen (bijvoorbeeld een kwaadaardige subpopulatie), het expressieniveau van een kandidaatgen of de activiteitsscore van een signaalroute (bijvoorbeeld hypoxie, mTOR).
Correlatie zal worden beoordeeld met behulp van methoden zoals Spearman's rangcorrelatie of lineaire regressiemodellering.
|
Gedurende de volledige studieduur, gemiddeld 24 maanden
|
|
Karakterisering van Inter-nodulaire Heterogeniteit op Enkele-cel Resolutie
Tijdsspanne: Gedurende de volledige studieduur, gemiddeld 24 maanden
|
Dit resultaat is een uitgebreide beschrijving van de heterogeniteit tussen intratumorale knobbels, gekwantificeerd door: 1) Het aantal en de identiteit van verschillend overvloedige celclusters (bijv. T-celsubgroepen, macrofaagtoestanden, kwaadaardige celsubtypen) tussen knobbels, zoals gedefinieerd door single-cell RNA-seq-analyse.
2) Het aantal ruimtelijk variabele genen of genprogramma's geïdentificeerd door ruimtelijke transcriptomica-analyse die verschillende distributiepatronen over knobbels vertonen.
|
Gedurende de volledige studieduur, gemiddeld 24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Urogenitale ziekten
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Mannelijke urogenitale ziekten
- Nier Ziekten
- Urologische ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten en zwangerschapscomplicaties
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Adenocarcinoom
- Urologische neoplasmata
- Carcinoom
- Carcinoom, niercel
- Nierneoplasmata
Andere studie-ID-nummers
- NCC020381
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .