Análise Multi-ómica dos Mecanismos do Carcinoma de Células Renais; Teste de Sensibilidade a Fármacos em Microtumores Baseados em Células de Paciente
Análise Multi-ómica dos Mecanismos do Carcinoma de Células Renais; Teste de Sensibilidade a Fármacos em Microtumores Baseados em Células Derivadas de Pacientes
Este é um estudo de investigação que visa compreender melhor um tipo de cancro renal chamado Carcinoma de Células Renais (CCR). Os médicos observaram que, dentro de alguns tumores de CCR maiores, existem múltiplos nódulos mais pequenos. Este estudo pretende descobrir se estes nódulos são diferentes entre si e como podem estar relacionados.
Para isso, os investigadores irão estudar amostras de tecido tumoral de 10 doentes com CCR que vão ser submetidos a cirurgia. De cada tumor, vários nódulos serão analisados utilizando técnicas laboratoriais avançadas. Estas técnicas irão criar mapas muito detalhados dos genes e células dentro de cada nódulo. Ao mesmo tempo, serão cultivados no laboratório pequenos modelos 3D de tumores (chamados microtumores) a partir destas amostras, para testar como respondem a diferentes medicamentos contra o cancro.
O objetivo principal é combinar estes dois tipos de informação para ver como as diferenças nos genes e células entre os nódulos podem explicar porque é que alguns tumores deixam de responder ao tratamento (tornam-se resistentes). Esperamos que este estudo conduza a uma compreensão mais profunda de como o CCR cresce e se espalha, e ajude a encontrar novas formas de diagnosticar e tratar no futuro.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Antecedentes e Racional: O Carcinoma de Células Renais (CCR) apresenta frequentemente heterogeneidade morfológica intratumoral, apresentando-se frequentemente como múltiplos nódulos distintos dentro de uma única massa tumoral em corte transversal. O significado biológico e clínico desta arquitetura multinodular permanece pouco compreendido. Hipótese-se que estes nódulos possam representar subpopulações clonais com perfis genómicos, transcriptómicos e funcionais únicos, potencialmente impulsionando a progressão tumoral e a resistência à terapia. Este estudo aproveita a integração de multi-ómicas e testes funcionais de fármacos para decifrar sistematicamente a heterogeneidade inter-nodular e as relações evolutivas dentro do CCR.
Objetivos Primários:
Delinear o panorama celular e genómico de diferentes nódulos intratumorais no CCR utilizando sequenciação de ARN de célula única (scRNA-seq), sequenciação de exoma completo (WES) e transcriptómica espacial.
Inferir as potenciais relações evolutivas clonais e dinâmicas de condutor-subordinado entre nódulos coexistentes.
Caracterizar os perfis diferenciais de sensibilidade a fármacos de modelos de microtumor derivados de doentes (PTC) estabelecidos a partir de nódulos distintos.
Integrar dados multi-ómicos com dados de resposta a fármacos para explorar mecanismos subjacentes de resistência a fármacos.
Desenho do Estudo e Métodos: Este é um estudo de ciência básica, prospetivo, de centro único. Incluiremos 10 doentes não tratados previamente com CCR localmente avançado (diâmetro tumoral ≥7 cm, com metástase ganglionar regional mas sem metástase à distância) programados para nefrectomia radical. Intraoperatoriamente ou imediatamente após a ressecção, cada tumor macroscopicamente multinodular será seccionado. Três nódulos dominantes (identificados como T1, T2, T3 por tamanho) serão identificados em cada espécime. De cada nódulo, serão recolhidas quatro amostras emparelhadas para: 1) scRNA-seq, 2) WES, 3) transcriptómica espacial, e 4) geração de modelos de microtumor de células tumorais derivadas de doentes (PTC) 3D.
Análises: Será realizada a integração bioinformática de dados de scRNA-seq, WES e espaciais para construir mapas de composição celular, alterações genéticas e sua distribuição espacial entre nódulos. A análise de trajetória de pseudotempo será aplicada para inferir potenciais sequências evolutivas. Os modelos PTC serão submetidos a testes de sensibilidade a fármacos ex vivo (por exemplo, contra axitinibe, pembrolizumabe e sua combinação). Os dados de resposta diferencial serão correlacionados com características derivadas de ómicas (por exemplo, alelos mutantes específicos, abundâncias de subtipos celulares, atividades de vias) para identificar candidatos a mecanismos de resistência.
Significância: Este é o primeiro estudo a investigar sistematicamente a heterogeneidade nodular intratumoral no CCR a um nível multi-ómicas acoplado com validação funcional. Espera-se que os resultados forneçam novos conhecimentos sobre a tumorigénese e progressão do CCR, potencialmente revelando novos biomarcadores para prognóstico e alvos terapêuticos para superar a resistência.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Xiongjun Ye
- Número de telefone: 8613910380916
- E-mail: yexiongjun@cicams.ac.cn
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Carcinoma de células renais confirmado histologicamente com metástase ganglionar regional.
- Tumor primário com diâmetro máximo ≥ 7 cm.
- O tumor exibe um padrão de distribuição multinodular em corte transversal (avaliado através de espécime macroscópico intraoperatório ou pós-operatório).
- Idade > 18 anos.
- Capacidade de compreender o estudo e fornecer consentimento informado escrito voluntariamente.
Critérios de Exclusão:
- Presença de metástase à distância (estádio M1).
- Recebimento prévio de qualquer terapia dirigida ou imunoterapia para carcinoma de células renais antes da cirurgia.
- Histórico de outras neoplasias malignas ativas além do CCR (exceto carcinoma basocelular da pele curado ou carcinoma in situ do colo do útero).
- Qualquer condição psiquiátrica, neurológica ou legal que possa comprometer a capacidade de compreender o consentimento informado ou de cumprir os procedimentos do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Cohorte do Estudo
Todos os participantes inscritos são submetidos aos mesmos procedimentos de estudo.
Isto inclui a ressecção cirúrgica do tumor de carcinoma de células renais, seguida de amostragem multi-região de nódulos intratumorais para análise multi-ómica integrada (sequenciação de RNA de célula única, sequenciação de exoma completo, transcriptómica espacial) e a geração de modelos de microtumor derivados do paciente (PTC) para testes de sensibilidade a fármacos ex vivo.
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Esta intervenção integrada envolve: 1) Amostragem multi-região de nódulos intratumorais de tumores de CCR ressecados para análise multi-ómica (RNA-seq de célula única, sequenciação de exoma completo, transcriptómica espacial) para mapear a heterogeneidade molecular e celular.
2) Geração paralela de modelos de microtumores derivados do paciente (PTC) a partir dos mesmos nódulos para testes de sensibilidade a fármacos ex vivo contra um painel de agentes oncológicos (por exemplo, Axitinibe, Pembrolizumab).
O objetivo central é correlacionar características moleculares dos dados ómicos com dados funcionais de resposta a fármacos para decifrar mecanismos de heterogeneidade intratumoral e resistência.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Identificação de Relações Condutoras de Nódulos Intra-tumorais
Prazo: Até ao fim do estudo, uma média de 16 meses
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O resultado primário é a inferência bioinformática de potenciais relações de evolução clonal do tipo "condutor-subordinado" entre diferentes nódulos intratumorais dentro do mesmo tumor de carcinoma de células renais (CCR).
Isto é determinado através da integração de dados de sequenciação de RNA unicelular multi-região e de sequenciação de todo o exoma.
As principais análises incluem: 1) Análise comparativa das paisagens mutacionais e variações do número de cópias entre os nódulos para identificar mutações do tronco partilhadas e mutações de ramo privadas.
2) Análise de trajetória de pseudotempo dos dados unicelulares para reconstruir a potencial sequência temporal de emergência dos nódulos.
Uma relação será inferida se for identificado um padrão consistente de mutações ancestrais partilhadas e/ou uma trajetória de diferenciação unidirecional.
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Até ao fim do estudo, uma média de 16 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação entre Sensibilidade ao Fármaco Ex Vivo e Características Multi-ómicas
Prazo: Até à conclusão do estudo, em média 24 meses
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Este resultado mede a correlação estatística entre os perfis de sensibilidade ao fármaco (por exemplo, valores de IC50 ou percentagens de viabilidade celular) de modelos de microtumor derivados de doentes (PTC) de diferentes nódulos e características moleculares específicas derivadas de dados multi-ómicos correspondentes.
As características incluem a abundância de subtipos celulares específicos (por exemplo, uma subpopulação maligna), o nível de expressão de um gene candidato ou o score de atividade de uma via de sinalização (por exemplo, hipóxia, mTOR).
A correlação será avaliada utilizando métodos como a correlação de postos de Spearman ou modelos de regressão linear.
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Até à conclusão do estudo, em média 24 meses
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Caracterização da Heterogeneidade Inter-nodular à Resolução de Célula Única
Prazo: Até à conclusão do estudo, em média 24 meses
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Este resultado é uma descrição abrangente da heterogeneidade entre os nódulos intratumorais, quantificada por: 1) O número e a identidade dos aglomerados de células com abundância diferencial (por exemplo, subconjuntos de células T, estados de macrófagos, subtipos de células malignas) entre os nódulos, conforme definido pela análise de RNA-seq de célula única.
2) O número de genes ou programas genéticos espacialmente variáveis identificados pela análise de transcriptómica espacial que apresentam padrões de distribuição distintos entre os nódulos. |
Até à conclusão do estudo, em média 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Urológicas
- Carcinoma
- Carcinoma de Células Renais
- Neoplasias Renais
Outros números de identificação do estudo
- NCC020381
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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