Мультиомный анализ механизмов почечно-клеточной карциномы; Тестирование чувствительности к лекарствам в микроопухолях на основе клеток, полученных от пациентов
Мультиомиксный анализ механизмов почечно-клеточной карциномы; Тестирование чувствительности к лекарствам в микропухолях на основе клеток, полученных от пациентов
Это исследовательское исследование, направленное на лучшее понимание типа рака почки, называемого почечно-клеточной карциномой (ПКК). Врачи наблюдали, что внутри некоторых более крупных опухолей ПКК находятся множественные мелкие узелки. Это исследование хочет выяснить, отличаются ли эти узелки друг от друга и как они могут быть связаны.
Для этого исследователи будут изучать образцы опухолевой ткани от 10 пациентов с ПКК, которым предстоит операция. Из каждой опухоли несколько узелков будут проанализированы с использованием передовых лабораторных методик. Эти методы создадут очень подробные карты генов и клеток внутри каждого узелка. В то же время, крошечные 3D-модели опухолей (называемые микроопухолями) будут выращены из этих образцов в лаборатории, чтобы проверить, как они реагируют на различные противораковые препараты.
Основная цель — объединить эти два типа информации, чтобы увидеть, как различия в генах и клетках между узелками могут объяснить, почему некоторые опухоли перестают реагировать на лечение (становятся устойчивыми). Мы надеемся, что это исследование приведет к более глубокому пониманию того, как ПКК растет и распространяется, и поможет найти новые способы диагностики и лечения в будущем.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Обоснование и предпосылки: Почечно-клеточная карцинома (ПКК) часто демонстрирует внутриопухолевую морфологическую гетерогенность, нередко проявляясь в виде отдельных множественных узелков в пределах единой опухолевой массы на поперечном срезе. Биологическое и клиническое значение этой мультинодулярной архитектуры остается слабо изученным. Выдвигается гипотеза, что эти узелки могут представлять собой клональные субпопуляции с уникальными геномными, транскриптомными и функциональными профилями, потенциально определяющими прогрессирование опухоли и устойчивость к терапии. Данное исследование использует интегрированные мульти-омиксные подходы и функциональное тестирование лекарственных средств для систематического расшифровки межнодулярной гетерогенности и эволюционных взаимоотношений внутри ПКК.
Основные цели:
Определить клеточный и геномный ландшафт различных внутриопухолевых узелков в ПКК с использованием секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq), полноэкзомного секвенирования (WES) и пространственной транскриптомики.
Выявить потенциальные клональные эволюционные взаимоотношения и динамику ведущих и подчиненных узелков среди сосуществующих образований.
Охарактеризовать дифференциальные профили чувствительности к лекарственным препаратам в моделях микроопухолей, полученных от пациентов (PTC), созданных из различных узелков.
Интегрировать мульти-омиксные данные с данными о лекарственном ответе для изучения основных механизмов лекарственной устойчивости.
Дизайн и методы исследования: Это одноцентровое, проспективное, фундаментальное научное исследование. Мы включим 10 пациентов, ранее не получавших лечения, с локально распространенной ПКК (диаметр опухоли ≥7 см, с региональным метастазированием в лимфатические узлы, но без отдаленных метастазов), которым запланирована радикальная нефрэктомия. Интраоперационно или непосредственно после резекции каждый макроскопически мультинодулярный опухолевый образец будет подвергнут сечению. Из каждого образца будут идентифицированы три доминирующих узелка (обозначенные T1, T2, T3 по размеру). Из каждого узелка будут собраны четыре сопоставимых образца для: 1) scRNA-seq, 2) WES, 3) пространственной транскриптомики и 4) создания 3D моделей микроопухолей на основе опухолевых клеток, полученных от пациентов (PTC).
Анализ: Будет проведена биоинформатическая интеграция данных scRNA-seq, WES и пространственных данных для построения карт клеточного состава, генетических изменений и их пространственного распределения между узелками. Для выявления потенциальных эволюционных последовательностей будет применен анализ псевдовременных траекторий. Модели PTC будут подвергнуты ex vivo тестированию на чувствительность к лекарственным средствам (например, к акситинибу, пембролизумабу и их комбинации). Данные о дифференциальном ответе будут соотнесены с признаками, полученными из омиксных данных (например, специфические мутантные аллели, обилие клеточных подтипов, активность путей), для идентификации кандидатных механизмов устойчивости.
Значимость: Это первое исследование, которое систематически изучает внутриопухолевую нодулярную гетерогенность в ПКК на мульти-омиксном уровне в сочетании с функциональной валидацией. Ожидается, что полученные результаты дадут новые представления о опухолегенезе и прогрессировании ПКК, потенциально выявив новые биомаркеры для прогноза и терапевтические мишени для преодоления резистентности.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Xiongjun Ye
- Номер телефона: 8613910380916
- Электронная почта: yexiongjun@cicams.ac.cn
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Гистологически подтверждённый почечно-клеточный рак с регионарными метастазами в лимфатические узлы.
- Первичная опухоль с максимальным диаметром ≥ 7 см.
- Опухоль имеет мультинодулярный характер распределения на поперечном срезе (оценивается при интраоперационном или послеоперационном исследовании макропрепарата).
- Возраст > 18 лет.
- Способность понимать исследование и добровольно предоставить письменное информированное согласие.
Критерии исключения:
- Наличие отдалённых метастазов (стадия M1).
- Предыдущее получение любой таргетной терапии или иммунотерапии по поводу почечно-клеточного рака до операции.
- Наличие других активных злокачественных новообразований, кроме ПКР (за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки).
- Любые психические, неврологические или юридические состояния, которые могут повлиять на способность понимать информированное согласие или соблюдать процедуры исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Когорта исследования
Все включенные в исследование участники проходят одинаковые процедуры исследования.
Это включает хирургическую резекцию опухоли почечно-клеточной карциномы с последующим многорегиональным забором образцов интратуморальных узелков для интегрированного мультиомиксного анализа (секвенирование РНК единичных клеток, секвенирование всего экзома, пространственная транскриптомика) и создание моделей микрогетеротопий, полученных от пациентов (PTC), для тестирования чувствительности к лекарственным препаратам ex vivo.
|
Эта комплексная интервенция включает: 1) Мультирегиональный забор образцов интратуморальных узлов из резецированных опухолей ПКР для мульти-омиксного анализа (секвенирование РНК одиночных клеток, полное экзомное секвенирование, пространственная транскриптомика) для картирования молекулярной и клеточной гетерогенности.
2) Параллельное создание моделей микроОпухолей, полученных от пациента (PTC), из тех же узлов для ex vivo тестирования чувствительности к лекарствам против панели онкологических препаратов (например, Акситиниб, Пембролизумаб).
Основная цель — соотнести молекулярные признаки из омиксных данных с функциональными данными о лекарственном ответе, чтобы расшифровать механизмы внутриопухолевой гетерогенности и резистентности.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Идентификация взаимосвязей, управляющих внутриопухолевыми узлами
Временное ограничение: В течение всего периода исследования, в среднем 16 месяцев
|
Основным результатом является биоинформатический вывод потенциальных клональных эволюционных отношений «драйвер-подчиненный» между различными интратуморальными узелками внутри одной опухоли почечно-клеточной карциномы.
Это определяется путем интеграции данных мультирегионального секвенирования РНК одиночных клеток и полного экзомного секвенирования.
Ключевые анализы включают: 1) Сравнительный анализ мутационных ландшафтов и вариаций числа копий генов в узелках для идентификации общих стволовых мутаций и частных веточных мутаций.
2) Анализ псевдовременных траекторий данных одиночных клеток для реконструкции потенциальной временной последовательности возникновения узелков.
Отношение будет выведено, если будет идентифицирована последовательная картина общих предковых мутаций и/или однонаправленная траектория дифференцировки.
|
В течение всего периода исследования, в среднем 16 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Корреляция между экс-виво чувствительностью к препарату и мультиомиксными признаками
Временное ограничение: В течение всего исследования, в среднем 24 месяца
|
Этот показатель оценивает статистическую корреляцию между профилями чувствительности к препарату (например, значения IC50 или проценты жизнеспособности клеток) моделей микропухоли, полученных от пациента (PTC), из разных узелков и конкретными молекулярными особенностями, полученными из согласованных мультиомиксных данных.
Особенности включают обилие конкретных клеточных подтипов (например, злокачественной субпопуляции), уровень экспрессии кандидатного гена или показатель активности сигнального пути (например, гипоксия, mTOR).
Корреляция будет оцениваться с использованием методов, таких как ранговый коэффициент корреляции Спирмена или моделирование линейной регрессии.
|
В течение всего исследования, в среднем 24 месяца
|
|
Характеристика межузловой гетерогенности на уровне отдельных клеток
Временное ограничение: В течение завершения исследования, в среднем 24 месяца
|
Этот результат представляет собой комплексное описание гетерогенности между интратуморальными узлами, количественно определенное по: 1) Количеству и идентичности дифференциально представленных клеточных кластеров (например, подмножества T-клеток, состояния макрофагов, подтипы злокачественных клеток) между узлами, как определено анализом одноклеточной РНК-секвенирования.
2) Количеству пространственно вариабельных генов или генетических программ, идентифицированных анализом пространственной транскриптомики, которые демонстрируют различные паттерны распределения между узлами.
|
В течение завершения исследования, в среднем 24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Урогенитальные заболевания
- Урогенитальные новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Мужские мочеполовые заболевания
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Женские урогенитальные заболевания
- Женские мочеполовые заболевания и осложнения беременности
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Аденокарцинома
- Урологические новообразования
- Карцинома
- Карцинома, почечно-клеточная
- Новообразования почек
Другие идентификационные номера исследования
- NCC020381
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .