Munttigeenianalyysi munuaissyövän mekanismeista; lääkeherkkyystestaus potilasperäisissä solupohjaisissa mikrokasvaimissa
Munttigeenianalyysi munuaissolukarsinooman mekanismeista; Lääkeherkkyystestaus potilasperäisissä solupohjaisissa mikrokasvaimissa
Tämä on tutkimustutkimus, jonka tavoitteena on ymmärtää paremmin munuaissyöpätyyppiä nimeltä munuaissolusyöpä (RCC). Lääkärit ovat havainneet, että joidenkin suurempien RCC-kasvainten sisällä on useita pienempiä kyhmyjä. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, eroavatko nämä kyhmyt toisistaan ja miten ne saattavat olla yhteydessä toisiinsa.
Tätä varten tutkijat tutkivat kasvainkudosnäytteitä 10:ltä RCC-potilaalta, joille tehdään leikkaus. Jokaisesta kasvaimesta analysoidaan useita kyhmyjä käyttäen kehittyneitä laboratoriomenetelmiä. Näillä menetelmillä luodaan erittäin yksityiskohtaisia kartoituksia kunkin kyhmyn sisältämistä geeneistä ja soluista. Samaan aikaan näistä näytteistä kasvatetaan laboratoriossa pieniä 3D-kasvainmalleja (kutsutaan mikrokasvaimiksi) testatakseen, miten ne reagoivat erilaisiin syöpälääkkeisiin.
Päätavoitteena on yhdistää nämä kahdenlaiset tiedot nähdäkseen, miten kyhmien väliset geenien ja solujen erot saattavat selittää, miksi jotkin kasvaimet lakkaavat reagoimasta hoitoon (tulevat resistenteiksi). Toivomme, että tämä tutkimus johtaa syvempään ymmärrykseen siitä, miten RCC kasvaa ja leviää, ja auttaa löytämään uusia tapoja diagnosoida ja hoitaa sitä tulevaisuudessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta ja perustelut: Munuaisen solukarsinooma (RCC) esittää usein intratumoraalista morfologista heterogeenisuutta, joka poikkileikkauksessa esiintyy usein erillisinä useina kyhmyinä yhden kasvaimen sisällä. Tämän monikyhmytysen biologinen ja kliininen merkitys on edelleen heikosti ymmärretty. Oletetaan, että nämä kyhmyt voivat edustaa kloonista alipopulaatioita, joilla on ainutlaatuiset genomiset, transkriptomiset ja toiminnalliset profiilit, jotka mahdollisesti ajavat kasvaimen etenemistä ja hoidon kestävyyttä. Tämä tutkimus hyödyntää integroitua moniomikkaa ja toiminnallista lääketestaukseen systemaattisesti selvittämään RCC:n sisäisten kyhmyjen välistä heterogeenisuutta ja evoluutiosuhteita.
Ensisijaiset tavoitteet:
Kartoittaa erilaisten intratumoraalisten kyhmyjen solullinen ja genominen maisema RCC:ssä käyttäen yksittäissolu-RNA-sekvensointia (scRNA-seq), koko eksomisekvensointia (WES) ja spatiaalista transkriptomiikkaa.
Päätellä mahdolliset klooniset evoluutiosuhteet ja ajaja-alaisdynamiikat rinnakkaisesti esiintyvien kyhmyjen välillä.</p
Kuvata eri kyhmystä peräisin olevien potilasperäisten mikrokasvainmalli (PTC) erilaisten lääkeherkkyysprofiilien luonne.
Integroida moniomikkatiedot lääkevasteaineiston kanssa selvittääkseen lääkekestävyyden taustalla olevia mekanismeja.
Tutkimussuunnitelma ja menetelmät: Tämä on yksikeskuksinen, prospektiivinen, perustieteen tutkimus. Rekrytoimme 10 hoitamattomalla potilaalla, joilla on paikallisesti edistynyt RCC (kasvaimen halkaisija ≥7 cm, alueellisilla imusolmukemetastaseilla mutta ilman etämetastoja) ja jotka on suunniteltu radikaaliseen nefrektomiaan. Leikkauksen aikana tai välittömästi poiston jälkeen jokainen makroskooppisesti monikyhmykasvain leikataan. Jokaisesta näytteestä tunnistetaan kolme vallitsevaa kyhmyä (merkitty koon mukaan T1, T2, T3). Jokaisesta kyhmystä kerätään neljä vastaavaa näytettä: 1) scRNA-seq, 2) WES, 3) spatiaalinen transkriptomiikka ja 4) 3D-potilasperäisten kasvainsolumallien (PTC) mikrokasvainmallien luominen.
Analyysit: ScRNA-seq-, WES- ja spatiaalisten tietojen bioinformatiikan integrointi suoritetaan rakentamaan karttoja solukoostumuksesta, geneettisistä muutoksista ja niiden spatiaalisesta jakautumisesta kyhmyjen välillä. Pseudoaika-trajektorianalyysiä sovelletaan päättelemään mahdollisia evoluutiojärjestyksiä. PTC-malleille suoritetaan ex vivo -lääkeherkkyystestaus (esim. aksitiniibiä, pembrolisumabiä ja niiden yhdistelmää vastaan). Eri vasteen tiedot korreloidaan omiikkapohjaisten piirteiden (esim. spesifiset mutanttialleelit, solutyypin runsaudet, reittitoiminnat) kanssa tunnistaakseen ehdokkaita kestävyysmekanismeja.
Merkitys: Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka systemaattisesti tutkii RCC:n intratumoraalista kyhmyheterogeenisuutta moniomikkatasolla yhdistettynä toiminnalliseen validointiin. Odotetaan, että löydökset tarjoavat uusia näkemyksiä RCC:n kasvainmuodostukseen ja etenemiseen, mahdollisesti paljastaen uusia biomarkkereita ennusteeseen ja terapeuttisiin kohteisiin kestävyyden voittamiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Xiongjun Ye
- Puhelinnumero: 8613910380916
- Sähköposti: yexiongjun@cicams.ac.cn
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Ottamiskriteerit:
- Histologisesti varmistettu munuaissolukarsinooma alueellisilla imusolmukemetastaaseilla.
- Primääritumori, jonka maksimihalkaisija on ≥ 7 cm.
- Kasvaimella on moninodulaarinen jakautumismalli poikkileikkauksessa (arvioitu leikkauksen aikana tai leikkauksen jälkeen makroskooppisesta näytteestä).
- Ikä > 18 vuotta.
- Kyky ymmärtää tutkimus ja antaa vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Etäisten metastasien esiintyminen (M1-vaihe).
- Aikaisempi kohdennetun terapian tai immunoterapian saanti munuaissolukarsinoomaan ennen leikkausta.
- Muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia RCC:n lisäksi (lukuun ottamatta parannettua ihon basalisolukarsinoomaa tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa).
- Mikä tahansa psyykkinen, neurologinen tai oikeudellinen tila, joka voi vaarantaa kyvyn ymmärtää tietoon perustuvaa suostumusta tai noudattaa tutkimusmenettelyjä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Tutkimuskohortti
Kaikki rekisteröityneet osallistujat käyvät läpi samat tutkimusmenettelyt.
Tämä sisältää munuaisen solukarsinooman kasvaimen kirurgisen resektion, jota seuraa kasvaimen sisäisten solumuodostumien monialueinen näytteenotto integroitua multi-omistusanalyysia varten (yksisolun RNA-sekvensointi, kokonaisgenomin sekvensointi, spatiaalinen transkriptomiikka) sekä potilasperäisten mikrokasvainmallien (PTC) luominen ex vivo -lääkeherkkyystestaukseen.
|
Tämä integroitu interventio sisältää: 1) Usean alueen näytteenoton intratumoraalisista kyhmymäisistä muodostumista resektoiduista munuaissyöpäkasvaimista moni-omiikka-analyysiä varten (yksisoluseuraus-RNA, kokonaisen eksomin sekvensointi, spatiaalinen transkriptomiikka) molekyyli- ja solujen heterogeenisyyden kartoittamiseksi.
2) Rinnakkaisen potilasperäisten mikrokasvainmallien (PTC) luonnin samoista kyhmymäisistä muodostumista ex vivo -lääkeherkkyystestaukseen onkologisten aineiden paneelia vastaan (esim. Aksiitinibi, Pembrolisumabi).
Keskeisenä tarkoituksena on korreloida omiikan molekyyliominaisuuksia toiminnallisen lääkevasteaineiston kanssa intra-tumoraalisen heterogeenisyyden ja resistenssin mekanismien selvittämiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Intratumorisen noduksen ajavien suhteiden tunnistaminen
Aikaikkuna: Tutkimuksen loppuun asti, keskimäärin 16 kuukautta
|
Ensisijainen lopputulos on bioinformaattinen päätelmä mahdollisista kloonaista evoluutioon liittyvistä "ohjaaja-alisteisuus"-suhteista saman munuaissolukarsinooman eri sisäkasvainten välillä.
Tämä määritetään integroimalla monialueista yksittäissolu-RNA-sekvensointi- ja kokonais-eksomisekvensointidataa.
Keskeisiin analyyseihin kuuluvat: 1) Mutaatioiden levinneisyyden ja kopiolukumäärän vaihteluiden vertaileva analyysi kasvainten välillä, jotta voidaan tunnistaa yhteiset kantamuutokset ja yksityiset haaramuutokset.
2) Yksittäissoludatan pseudoaika-trajektorianalyysi, jotta voidaan rekonstruoida kasvainten mahdollinen ajallinen esiintymisjärjestys.
Suhde päätellään, jos tunnistetaan johdonmukainen kuvio yhteisistä kantamuutoksista ja/tai yksisuuntainen erilaistumisen trajektori.
|
Tutkimuksen loppuun asti, keskimäärin 16 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Korrelaatio Ex Vivo lääkeherkkyyden ja multi-omiikka-ominaisuuksien välillä
Aikaikkuna: Tutkimuksen päättymiseen saakka, keskimäärin 24 kuukautta
|
Tämä lopputulos mittaa tilastollista korrelaatiota potilasta peräisin olevien mikrokasvainmallien (PTC) lääkeherkkyysprofiilien (esim. IC50-arvot tai solujen elinkelpoisuusprosentit) ja vastaavista multi-omiikka-aineistoista johdettujen spesifisten molekyylipiirteiden välillä.
Piirteisiin kuuluvat tiettyjen solualatyyppien runsaus (esim. pahanlaatuinen alaryhmä), ehdokkaan geenin ilmentymistaso tai signalointireitin (esim. hypoksia, mTOR) aktiivisuuspistemäärä.
Korrelaatiota arvioidaan käyttäen menetelmiä kuten Spearmanin järjestyskorrelaatio tai lineaarinen regressiomalli.
|
Tutkimuksen päättymiseen saakka, keskimäärin 24 kuukautta
|
|
Inter-nodulaarisen heterogeenisuuden karakterisointi yksittäissolutarkkuudella
Aikaikkuna: Tutkimuksen loppuun asti, keskimäärin 24 kuukautta
|
Tämä lopputulos on kattava kuvaus intratumoraalisten nodulien välisestä heterogeenisuudesta, joka on kvantifioitu seuraavasti: 1) Soluklustereiden lukumäärä ja identiteetti, jotka eroavat runsaudeltaan nodulien välillä (esim. T-solujen alatypit, makrofagien tilat, pahanlaatuisten solujen alatypit), kuten yhden solun RNA-sekvensointianalyysin määrittelemänä.
2) Spatiaalisen transkriptomiikan analyysin tunnistamien spatiaalisesti muuttuvien geenien tai geeni-ohjelmien määrä, jotka osoittavat erilaisia jakautumismalleja nodulien välillä.
|
Tutkimuksen loppuun asti, keskimäärin 24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Adenokarsinooma
- Urologiset kasvaimet
- Karsinooma
- Karsinooma, munuaissolut
- Munuaisten kasvaimet
Muut tutkimustunnusnumerot
- NCC020381
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .