Genexpressievariatie en implantaatwondgenezing bij rokers en diabetici

Parodontale wondgenezing is een complex multifactorieel proces waarbij interacties tussen verschillende cellen, groeifactoren, hormonen en extracellulaire matrices betrokken zijn. Hoewel ze nog steeds slecht worden begrepen, veroorzaken deze interacties een reeks gebeurtenissen die leiden tot de vorming van nieuw weefsel. Een groeifactor die een belangrijke rol speelt bij wondgenezing is fibroblastgroeifactor 2 (FGF2). FGF2 is een lid van de heparine-bindende groeifactorfamilie, uitgescheiden door macrofagen en endotheelcellen. Tijdens de proliferatieve genezingsfase stimuleert het de fibroblastproliferatie en ECM-synthese en verhoogt het de chemotaxis, proliferatie en differentiatie van endotheelcellen. Tijdens de botremodelleringsfase stimuleert FGF2 ook de migratie van mesenchymale voorlopercellen. Veel dier- en mensstudies hebben aangetoond dat FGF2 effectief is bij parodontale regeneratie. In 1999 toonde Murakami aan dat chirurgisch behandelde 3-wandige intrabony-defecten bij honden die waren getransplanteerd met FGF2 een significant grotere cement- en botvorming konden aantonen. Vier jaar later ontdekte zijn groep opnieuw dat plaatselijke toepassing van rhbFGF bij chirurgisch behandelde furcatiedefecten van klasse 2 bij honden ook een toename van de vorming van PDL, cement en bot vertoonde. In 2008 voerde Kitamura een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit bij mensen met 2- of 3-wandige intrabonale parodontale defecten en ontdekte dat rhbFGF de alveolaire botgroei en PDL-regeneratie kon stimuleren.

Onlangs zijn epigenetische modificaties, zoals DNA-methylering, in verband gebracht met veranderingen in patronen van genexpressie die geen veranderingen in de DNA-sequentie met zich meebrengen. DNA-methylering wordt gekenmerkt door de toevoeging van de methylgroep aan cytokinen binnen CpG-regio's. Gemethyleerde CpG-regio's interfereren met de toegang van transcriptiefactoren tot het promotorgebied, waardoor het gen tot zwijgen wordt gebracht. Dit fenomeen van DNA-methylatie heeft belangrijke regulerende functies in normale en pathologische cellulaire processen. Er werd erkend dat verandering in de methyleringstoestanden in de promotorregio's van tumorsuppressorgenen betrokken zijn bij kanker. Er werd ook waargenomen dat een aanhoudende ontsteking DNA-methylatie veroorzaakt, die onderdrukkers van cytokinesignalering inactiveert en resulteert in overdreven cytokineproductie. Dit maakt een individu vatbaar voor parodontitis. In ons laboratorium hebben de onderzoekers ontdekt dat parodontitis geassocieerd is met verhoogde DNA-methylatie van de COX-2-promotor, vooral de locus direct grenzend aan de NF-kB in het promotorgebied. Voorlopige gegevens (niet getoond) suggereren dat FGF2 differentieel gemethyleerd kan zijn in parodontale weefsels. Afwijkende genpromotormethylering bij rokers en diabetici is ook in veel onderzoeken gemeld. De rol van DNA-methylatie bij wondgenezing is echter nog niet onderzocht.

We veronderstellen dat de methylatiestatus van FGF2 de niveaus van FGF2 die worden uitgescheiden tijdens de wondgenezingsfase na een tandheelkundige implantaatoperatie kan beïnvloeden. We veronderstellen ook dat er een verschil bestaat in methyleringsniveaus van FGF2 bij gezonde, rokende en diabetespatiënten die de wondgenezing kunnen verstoren. We proberen vast te stellen of DNA-methylatie een rol speelt bij wondgenezing en of het methyleringsniveau van FGF2 varieert bij gezonde, rokende en diabetespatiënten.