Biologische augmentatie met mesenchymale stamcellen bij patiënten die reconstructie van de voorste kruisband ondergaan (BMAC)

Invoering

Tranen van de voorste kruisband (VKB) zijn een veel voorkomende en verwoestende blessure bij jonge atleten, en hernieuwde blessure vormt een grote bedreiging voor zowel een succesvolle terugkeer in het spel als de resultaten op de lange termijn. Transplantaatgenezing tijdens ACL-reconstructie (ACLR) is een langzaam biologisch proces, waarbij het transplantaat wordt opgenomen in bottunnelplaatsen, evenals intra-articulaire transplantaatremodellering. Het remodelleringsproces van het intra-articulaire transplantaat staat bekend als ligamentisatie en vindt plaats in drie fasen na ACLR. De eerste fase van vroege genezing vindt plaats tussen 0 en 3 maanden, de tweede fase vindt plaats tussen 6 maanden en 1 jaar, en de laatste fase van rijping vindt plaats na 1 jaar wanneer het transplantaat erg lijkt op de oorspronkelijke VKB. De onderzoeken die deze tijdstippen definieerden, biopten menselijke bot-patellapees-bot (BTB) ACL-autotransplantaten op verschillende postoperatieve punten, en beschreven veranderingen die in de loop van de tijd optreden met betrekking tot vascularisatie, cellulaire aspecten en uiterlijk van de extracellulaire matrix in vergelijking met controle-ACL's . In tegenstelling tot diermodellen die een necrotisch stadium vertonen, ondergaan transplantaten in menselijke modellen een vroege vasculaire invasie, geassocieerd met fibroblasten die worden omgezet in een hypercellulaire matrix met alleen gefocaliseerde gebieden van necrose. Dit proces vindt al 3 weken na de operatie plaats en neemt in de loop van de tijd toe naarmate gebieden vergelijkbaar met de oorspronkelijke patellapees met volwassen collageen en metabolisch rustende cellen afnemen . Dit proces is de beperkende factor bij de genezing van transplantaten voor bot-patellapees-bot (BTB)-transplantaten, aangezien osteoïntegratie eerder optreedt .

De processen van osteoïntegratie en ligamentisatie zijn reacties op het nieuwe intrasynoviale milieu en de fysieke krachten waaraan het nieuwe transplantaat wordt blootgesteld. Tijdens deze genezings- en herstructureringsprocessen neemt de bezwijkbelasting en stijfheid van transplantaten na 7 weken met tot wel 24% af, voordat ze tot hun volle potentie worden versterkt . Dit draagt ​​bij aan de lange herstelperiode voor VKB en het risico op herruptuur tijdens deze periode. Vooruitgang in biologische toevoegingen om dit genezingsproces te versnellen en te verbeteren, zou een aanzienlijke invloed hebben op het beheer van VKB-letsels.

Onlangs zijn biologische preparaten van verschillende groeifactoren ontwikkeld om een ​​verscheidenheid aan musculoskeletale aandoeningen, waaronder tendinopathieën en artritis, veilig en effectief te behandelen. Beenmergaspiraatconcentraat (BMAC) bestaat uit ongedifferentieerde mesenchymale stamcellen die geconcentreerd zijn en op de plaats van de verwonding worden aangebracht. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze behandeling het pluripotente potentieel van de cellen biedt om genezing, regeneratie, biomechanische kracht te beïnvloeden en bottunnelvergroting te verminderen. Onderzoekers hebben aangetoond dat met mesenchymale stamcellen versterkte transplantaten reeds 8 weken na de operatie een significant hogere faalbelasting en stijfheid vertoonden in een konijnenmodel, wat wijst op een bijkomend voordeel van geavanceerde genezing . Het gebruik van BMSC's kan een nieuwe methode bieden om osteo-integratie van peestransplantaten te verbeteren. Hoewel er talloze laboratoriumstudies zijn geweest die het effect van mesenchymale stamcellen hebben onderzocht, ontbreekt het aan bewijs voor vertaling naar de klinische setting. Silva et al. voerden een onderzoek uit waarbij ze beenmerg-afgeleide stamcellen (BMSC's) in patellapeestransplantaten injecteerden om te onderzoeken op verhoogde graft-to-bone tunnelintegratie. Ze vonden geen significant verschil in tunnelintegratie op MRI-beeldvorming, maar ze onderzochten de intra-articulaire delen niet op het effect op het ligamentisatieproces, noch onderzochten ze het effect op klinisch onderzoek en door de patiënt gerapporteerde resultaten .

Kwantitatieve MRI is een niet-invasieve methode om weefseleigenschappen te onderzoeken en de biochemische samenstelling van weefsels te evalueren. De T2*-reeks geeft informatie over het weefseltransplantaatvolume, het watergehalte, de uitlijning van de vezels en de weefseldichtheid. Mediane grijswaarden (een maatstaf om de weefselkwaliteit te bepalen) kunnen ook worden gecorreleerd met maximale faalbelasting, opbrengstbelasting en lineaire stijfheid van transplantaten in een varkensmodel. Verhogingen van MRI-signalen in ACL-transplantaten blijken tijdsafhankelijk te zijn en na drie maanden goed ingeburgerd te raken, met name in het distale intra-articulaire gedeelte nabij de tibiale tunnel. Het is niet eerder aangetoond dat deze veranderingen voorspellend zijn voor transplantaatfalen, maar onderzoekers hebben onlangs ook bevestigd dat genormaliseerde T2*-signaalintensiteitswaarden van ACL-transplantaten een significante correlatie hebben met knie-instabiliteit gerelateerd aan ligamentisatie en tunnelgenezing.

Een recente studie onderzocht intra-articulaire transplantaatrijping na toepassing van bloedplaatjesrijke plasmagel (PRPG), met MRI met tussenpozen van een maand van 3-12 maanden na de operatie. Het intra-articulaire segment werd verdeeld in een proximaal, midden en distaal segment, op een schaal van 0-3 gaande van volledig homogeen tot zeer heterogeen. De gemiddelde tijd voor het verkrijgen van een volledig homogeen bot-patellapees-bottransplantaat (BTB) was 109 dagen voor de PRPG-groep en 363 dagen voor de controlegroep 8.

We stellen voor om kwantitatieve magnetische resonantie (MR) beeldvorming met T2* mapping te gebruiken om te onderzoeken of BMAC-behandeling op het moment van ACL-reconstructie de rijping en het genezingsproces van het transplantaat kan versnellen. We zullen een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitvoeren bij patiënten die een VKB-reconstructie ondergaan met een bot-patellapees-bot-allograft, waarbij de T2*-gewogen MRI-veranderingen van het transplantaat 3 en 9 maanden na de chirurgische reconstructie worden geëvalueerd. Bovendien zullen we door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten van dit cohort verkrijgen om te evalueren of BMAC-behandeling een klinisch significant effect heeft op ACL-reconstructie.

Bestudeer de grondgedachte

Deze studie zal de werkzaamheid evalueren van biologische augmentatie van ACL-reconstructie met BMSC's zoals gemeten door middel van magnetische resonantie beeldvorming om genezing en integratie van transplantaten te detecteren. Secundaire eindpunten omvatten gevalideerde door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten, evenals functionele uitkomst op basis van objectieve onderzoeksresultaten.

Hypothese

De hypothesen van deze studie zijn dat er verbeterde genezing en integratie van het transplantaat zal zijn na drie en negen maanden, zoals gemeten door verminderde signaalintensiteit en heterogeniteit op T2* MRI na toediening van BMAC tijdens ACL-reconstructie in vergelijking met de controlegroep. Bovendien zullen de door de patiënt gerapporteerde resultaten en de bevindingen van het lichamelijk onderzoek in een vroeger stadium aanzienlijk worden verbeterd bij degenen die de BMAC-behandeling krijgen voor hun allotransplantaat in vergelijking met de controlegroep.

Studie plan

Deze studie zal een prospectieve gerandomiseerde studie zijn van patiënten die een arthroscopische reconstructie ondergaan van scheuren van de voorste kruisband (VKB) over de volledige dikte. Alle patiënten die hun toestemming ondertekenen en een ACL-reconstructie van volledige dikte ondergaan, zullen in het onderzoek worden opgenomen. Inschrijving gaat door totdat 32 patiënten, 16 in elke groep, zijn ingeschreven. De follow-up vindt plaats na 6 weken, 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden, 12 maanden en 24 maanden.