Biologisk förstärkning med mesenkymala stamceller hos patienter som genomgår rekonstruktion av främre korsbandet (BMAC)

Introduktion

Revor av främre korsbandet (ACL) är en vanlig och förödande skada bland unga idrottare, och återskador utgör betydande hot mot både framgångsrik återgång till spel och långsiktiga resultat. Transplantatläkning under ACL-rekonstruktion (ACLR) är en långsam biologisk process, som involverar transplantatinkorporering i bentunnelplatser, såväl som intraartikulär transplantatombyggnad. Den intraartikulära transplantatombyggnadsprocessen är känd som ligamentisering och sker i tre faser efter ACLR. Den första fasen av tidig läkning inträffar mellan 0 och tre månader, den andra fasen inträffar mellan 6 månader och ett år, och den sista fasen av mognad inträffar efter 1 år när transplantatet verkar mycket likt det naturliga främre korsbandet. Studierna som definierade dessa tidpunkter biopsierade humant ben-patella sena-ben (BTB) ACL-autotransplantat vid olika postoperativa punkter och beskrev förändringar som inträffade över tiden med avseende på vaskularisering, cellulära aspekter och utseende av den extracellulära matrisen i jämförelse med kontroll ACL:er . Till skillnad från djurmodeller som uppvisar ett nekrotiskt stadium, genomgår transplantat i mänskliga modeller en tidig vaskulär invasion, associerad med fibroblaster som omvandlas till en hypercellulär matris med endast fokaliserade områden av nekros. Denna process inträffar så tidigt som 3 veckor postoperativt och ökar med tiden när områden som liknar den inhemska patellasenan med moget kollagen och metaboliskt vilande celler minskar. Denna process är den begränsande faktorn för transplantatläkning för ben-patella-sen-ben-transplantat (BTB), eftersom osteointegration inträffar tidigare.

Processerna för osteointegration och ligamentisering är svar på den nya intrasynoviala miljön och fysiska krafter som det nya transplantatet utsätts för. Under dessa läknings- och omstruktureringsprocesser minskar felbelastningen och stelheten hos transplantat med upp till 24 % efter 7 veckor, innan de stärks till sin potential. Detta bidrar till den långa återhämtningsperioden för ACLR, och risken för återbrott under denna period. Framsteg inom biologiska tillägg för att påskynda och förbättra denna läkningsprocess skulle ha en betydande inverkan på hanteringen av ACL-skador.

Nyligen har biologiska preparat av olika tillväxtfaktorer utvecklats för att på ett säkert och effektivt sätt behandla en mängd olika muskuloskeletala tillstånd, inklusive tendinopatier och artrit. Benmärgsaspiratkoncentrat (BMAC) består av odifferentierade mesenkymala stamceller som koncentreras och appliceras på skadestället. Tidigare studier har visat att denna behandling erbjuder cellernas pluripotenta potential att påverka läkning, regenerering, biomekanisk styrka och minska bentunnelförstoring. Utredare har visat att mesenkymala stamcellsförstärkta transplantat hade en signifikant högre felbelastning och stelhet så tidigt som 8 veckor efter operation i en kaninmodell, vilket tyder på en extra fördel med avancerad läkning. Att använda BMSC kan erbjuda en ny metod för att förbättra osteointegration av sentransplantat. Även om det har gjorts många laboratoriestudier som undersökt effekten av mesenkymala stamceller, saknas bevis för översättning till den kliniska miljön. Silva et al utförde en studie där de injicerade benmärgshärledda stamceller (BMSC) i patellasentransplantat för att undersöka för ökad integrering av transplantat-till-bentunnel. De fann ingen signifikant skillnad i tunnelintegration på MRT-avbildning, men de undersökte inte de intraartikulära delarna för effekten på ligamentiseringsprocessen, och de undersökte inte heller effekten på klinisk undersökning och patientrapporterade resultat.

Kvantitativ MRT är en icke-invasiv metod för att undersöka vävnadsegenskaper och utvärdera den biokemiska sammansättningen av vävnader. T2*-sekvensen ger information om vävnadstransplantatvolym, vattenhalt, fiberinriktning och vävnadstäthet. Medianvärden för gråskala (ett mått för att bestämma vävnadskvalitet) kan också korreleras till maximal brottbelastning, utbytesbelastning och linjär styvhet hos transplantat i en grismodell. Ökning av MRI-signaler i ACL-transplantat har visat sig vara tidsberoende och har blivit väl etablerade efter tre månader, särskilt vid den distala intraartikulära delen nära tibialtunneln. Dessa förändringar har inte tidigare visats vara förutsägande för transplantatsvikt, men utredare har nyligen också bekräftat att normaliserade T2*-signalintensitetsvärden för ACL-transplantat har signifikant korrelation med knäinstabilitet relaterad till ligamentisering och tunnelläkning.

En nyligen genomförd studie undersökte intraartikulär transplantatmognad efter applicering av blodplättsrik plasmagel (PRPG), med MRT med månadsintervall från 3-12 månader postoperativt. Det intraartikulära segmentet var uppdelat i ett proximalt, mitten och distalt segment, på en skala från 0-3 från helt homogent till kraftigt heterogent. Medeltiden för att erhålla ett fullständigt homogent ben-patella-senben-transplantat (BTB) var 109 dagar för PRPG-gruppen och 363 dagar för kontrollgrupp 8.

Vi föreslår att man använder kvantitativ magnetisk resonans (MR)-avbildning med T2*-kartläggning för att undersöka om BMAC-behandling vid tidpunkten för ACL-rekonstruktion kan påskynda transplantatmognaden och läkningsprocessen. Vi kommer att utföra en randomiserad kontrollerad studie av patienter som genomgår ACL-rekonstruktion med ben-patellär sena-ben-allograft för att utvärdera de T2*-vägda MRI-förändringarna av transplantatet 3 och 9 månader efter kirurgisk rekonstruktion. Dessutom kommer vi att få patientrapporterade resultatmått från denna kohort för att utvärdera om BMAC-behandling ger en kliniskt signifikant effekt på ACL-rekonstruktion.

Studiens motivering

Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten av biologisk förstärkning av ACL-rekonstruktion med BMSCs mätt med magnetisk resonanstomografi för att detektera transplantatläkning och integration. Sekundära effektmått kommer att inkludera validerade patientrapporterade resultatmått, såväl som funktionellt resultat med hjälp av objektiva undersökningsresultat.

Hypotes

Hypoteserna för denna studie är att det kommer att bli förbättrad transplantatläkning och integrering efter tre och nio månader mätt som minskad signalintensitet och heterogenitet på T2* MRI efter administrering av BMAC under ACL-rekonstruktion jämfört med kontrollgruppen. Dessutom kommer patientrapporterade resultat och fysiska undersökningsfynd att förbättras avsevärt vid ett tidigare tillfälle hos dem som får BMAC-behandlingen till sitt allotransplantat jämfört med kontrollgruppen.

Studieplan

Denna studie kommer att vara en prospektiv randomiserad studie av patienter som genomgår artroskopisk rekonstruktion av revor i främre korsbandet (ACL) i full tjocklek. Alla patienter som undertecknar samtycke och genomgår ACL-rekonstruktion av full tjocklek kommer att inkluderas i studien. Inskrivningen kommer att fortsätta tills 32 patienter, 16 i varje grupp, är inskrivna. Uppföljning kommer att ske efter 6 veckor, 3 månader, 6 månader, 9 månader, 12 månader och 24 månader.