Aumento biológico con células madre mesenquimales en pacientes sometidos a reconstrucción del ligamento cruzado anterior (BMAC)

Introducción

Los desgarros del ligamento cruzado anterior (LCA) son una lesión común y devastadora entre los atletas jóvenes, y una nueva lesión plantea amenazas importantes tanto para el éxito del regreso al juego como para los resultados a largo plazo. La cicatrización del injerto durante la reconstrucción del LCA (ACLR) es un proceso biológico lento que implica la incorporación del injerto en los sitios del túnel óseo, así como la remodelación del injerto intraarticular. El proceso de remodelación del injerto intraarticular se conoce como ligamentización y ocurre en tres fases después de ACLR. La primera fase de curación temprana ocurre entre los 0 y los tres meses, la segunda fase ocurre entre los 6 meses y el año, y la fase final de maduración ocurre después de 1 año cuando el injerto se parece mucho al LCA nativo. Los estudios que definieron estos puntos temporales realizaron biopsias de autoinjertos de LCA de hueso, tendón rotuliano y hueso humano (BTB, por sus siglas en inglés) en diferentes puntos posoperatorios y describieron los cambios que ocurren con el tiempo en relación con la vascularización, los aspectos celulares y la apariencia de la matriz extracelular en comparación con los LCA de control. . A diferencia de los modelos animales que muestran una etapa necrótica, los injertos en modelos humanos experimentan una invasión vascular temprana, asociada con fibroblastos que se convierten en una matriz hipercelular con solo áreas focalizadas de necrosis. Este proceso ocurre tan pronto como 3 semanas después de la operación y aumenta con el tiempo a medida que disminuyen las áreas similares al tendón rotuliano nativo con colágeno maduro y células metabólicamente quiescentes. Este proceso es el factor limitante en la cicatrización del injerto para injertos de hueso-tendón-hueso rotuliano (BTB), ya que la osteointegración ocurre antes.

Los procesos de osteointegración y ligamentización son respuestas al nuevo medio intrasinovial ya las fuerzas físicas a las que está expuesto el nuevo injerto. Durante estos procesos de curación y reestructuración, la carga de falla y la rigidez de los injertos disminuyen hasta en un 24 % a las 7 semanas, antes de fortalecerse a su potencial. Esto contribuye al largo período de recuperación de ACLR y al riesgo de una nueva ruptura durante este período. Los avances en complementos biológicos para acelerar y mejorar este proceso de curación tendrían un impacto significativo en el tratamiento de las lesiones del LCA.

Recientemente, se han desarrollado preparaciones biológicas de varios factores de crecimiento para tratar con seguridad y eficacia una variedad de afecciones musculoesqueléticas, incluidas las tendinopatías y la artritis. El concentrado de aspirado de médula ósea (BMAC) consta de células madre mesenquimales indiferenciadas que se concentran y se aplican en el sitio de la lesión. Estudios anteriores han demostrado que este tratamiento ofrece el potencial pluripotente de las células para impactar en la cicatrización, la regeneración, la fuerza biomecánica y la reducción del agrandamiento del túnel óseo. Los investigadores han demostrado que los injertos reforzados con células madre mesenquimales tenían una carga de falla y una rigidez significativamente más altas tan pronto como 8 semanas después de la operación en un modelo de conejo, lo que sugiere un beneficio adicional de curación avanzada. El uso de BMSC puede ofrecer un método novedoso para mejorar la osteointegración del injerto de tendón. Si bien ha habido numerosos estudios de laboratorio que investigan el efecto de las células madre mesenquimales, falta evidencia en la traducción al entorno clínico. Silva et al realizaron un estudio en el que inyectaron células madre derivadas de la médula ósea (BMSC, por sus siglas en inglés) en injertos de tendón rotuliano para examinar una mayor integración del túnel del injerto al hueso. No encontraron una diferencia significativa de la integración del túnel en la resonancia magnética, pero no examinaron las porciones intraarticulares para determinar el efecto sobre el proceso de ligamentación, ni examinaron el efecto sobre el examen clínico y los resultados informados por el paciente.

La resonancia magnética cuantitativa es un método no invasivo para interrogar las propiedades de los tejidos y evaluar la composición bioquímica de los tejidos. La secuencia T2* brinda información sobre el volumen del injerto de tejido, el contenido de agua, la alineación de las fibras y la densidad del tejido. Los valores medianos de la escala de grises (una medida para determinar la calidad del tejido) también se pueden correlacionar con la carga de falla máxima, la carga de rendimiento y la rigidez lineal de los injertos en un modelo porcino. Se ha descubierto que los aumentos en las señales de resonancia magnética en los injertos de LCA dependen del tiempo y se establecen bien a los tres meses, particularmente en la porción intraarticular distal cerca del túnel tibial. No se ha demostrado previamente que estos cambios pronostiquen el fracaso del injerto, pero los investigadores también confirmaron recientemente que los valores de intensidad de señal T2* normalizados de los injertos de LCA tienen una correlación significativa con la inestabilidad de la rodilla relacionada con la ligamentación y la cicatrización del túnel.

Un estudio reciente examinó la maduración del injerto intraarticular después de la aplicación de gel de plasma rico en plaquetas (PRPG), con resonancia magnética a intervalos de meses desde los 3 a los 12 meses posteriores a la operación. El segmento intraarticular se dividió en un segmento proximal, medio y distal, en una escala de 0-3 que va desde completamente homogéneo hasta severamente heterogéneo. El tiempo medio para obtener un injerto hueso-tendón-hueso rotuliano (BTB) completamente homogéneo fue de 109 días para el grupo PRPG y de 363 para el grupo control 8.

Proponemos utilizar imágenes de resonancia magnética (RM) cuantitativa con mapeo T2* para investigar si el tratamiento con BMAC en el momento de la reconstrucción del LCA puede acelerar la maduración del injerto y el proceso de curación. Realizaremos un ensayo controlado aleatorizado de pacientes sometidos a reconstrucción del LCA con aloinjerto de hueso-tendón rotuliano-hueso que evalúe los cambios del injerto en la resonancia magnética potenciada en T2* a los 3 y 9 meses después de la reconstrucción quirúrgica. Además, obtendremos medidas de resultado informadas por los pacientes de esta cohorte para evaluar si el tratamiento con BMAC imparte un efecto clínicamente significativo en la reconstrucción del LCA.

Justificación del estudio

Este estudio evaluará la eficacia del aumento biológico de la reconstrucción del LCA con BMSC según lo medido por imágenes de resonancia magnética para detectar la curación e integración del injerto. Los criterios de valoración secundarios incluirán medidas de resultado informadas por el paciente validadas, así como el resultado funcional utilizando hallazgos de exámenes objetivos.

Hipótesis

Las hipótesis de este estudio son que habrá una mejor cicatrización e integración del injerto a los tres y nueve meses, según lo medido por la disminución de la intensidad de la señal y la heterogeneidad en la resonancia magnética T2* después de la administración de BMAC durante la reconstrucción del LCA en comparación con el grupo de control. Además, los resultados informados por los pacientes y los hallazgos del examen físico mejorarán significativamente en un momento anterior en aquellos que reciben el tratamiento BMAC en su aloinjerto en comparación con el grupo de control.

Plan de estudios

Este estudio será un ensayo prospectivo aleatorizado de pacientes sometidos a reconstrucción artroscópica de desgarros del ligamento cruzado anterior (LCA) de espesor total. Todos los pacientes que firmen el consentimiento y se sometan a una reconstrucción del LCA de espesor completo se inscribirán en el estudio. La inscripción continuará hasta que se inscriban 32 pacientes, 16 en cada grupo. El seguimiento se realizará a las 6 semanas, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 24 meses.