Biologische Augmentation mit mesenchymalen Stammzellen bei Patienten, die sich einer Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes unterziehen (BMAC)

Einführung

Vordere Kreuzbandrisse (ACL) sind eine häufige und verheerende Verletzung bei jungen Sportlern, und eine erneute Verletzung stellt eine erhebliche Bedrohung sowohl für die erfolgreiche Rückkehr zum Spiel als auch für die langfristigen Ergebnisse dar. Die Transplantatheilung während der ACL-Rekonstruktion (ACLR) ist ein langsamer biologischer Prozess, der den Einbau des Transplantats in die Knochentunnelstellen sowie den intraartikulären Transplantatumbau umfasst . Der Umbauprozess des intraartikulären Transplantats ist als Ligamentisierung bekannt und tritt nach ACLR in drei Phasen auf. Die erste Phase der frühen Heilung tritt zwischen 0 und drei Monaten auf, die zweite Phase tritt zwischen 6 Monaten und einem Jahr auf, und die letzte Phase der Reifung tritt nach 1 Jahr auf, wenn das Transplantat dem nativen ACL sehr ähnlich erscheint. Die Studien, die diese Zeitpunkte definiert haben, biopsierten menschliche Knochen-Patella-Sehnen-Knochen (BTB) ACL-Autotransplantate zu verschiedenen postoperativen Zeitpunkten und beschrieben Veränderungen, die im Laufe der Zeit in Bezug auf Vaskularisierung, zelluläre Aspekte und das Erscheinungsbild der extrazellulären Matrix im Vergleich zu Kontroll-ACLs auftreten . Im Gegensatz zu Tiermodellen, die ein nekrotisches Stadium aufweisen, unterliegen Transplantate in menschlichen Modellen einer frühen Gefäßinvasion, verbunden mit Fibroblasten, die in eine hyperzelluläre Matrix mit nur fokalisierten Nekrosebereichen umgewandelt werden. Dieser Prozess tritt bereits 3 Wochen nach der Operation auf und nimmt im Laufe der Zeit zu, wenn Bereiche, die der nativen Patellasehne mit reifem Kollagen und metabolisch ruhenden Zellen ähneln, abnehmen . Dieser Prozess ist der limitierende Faktor bei der Transplantatheilung bei Knochen-Patella-Sehnen-Knochen (BTB)-Transplantaten, da die Osteointegration früher erfolgt .

Die Prozesse der Osteointegration und Ligamentierung sind Reaktionen auf das neue intrasynoviale Milieu und die physikalischen Kräfte, denen das neue Transplantat ausgesetzt ist. Während dieser Heilungs- und Umstrukturierungsprozesse nehmen die Bruchlast und die Steifheit der Transplantate nach 7 Wochen um bis zu 24 % ab, bevor sie ihr Potenzial entfalten . Dies trägt zu der langen Erholungsphase für ACLR und dem Risiko einer erneuten Ruptur während dieser Zeit bei. Fortschritte bei biologischen Hilfsmitteln zur Beschleunigung und Verbesserung dieses Heilungsprozesses würden einen erheblichen Einfluss auf die Behandlung von ACL-Verletzungen haben.

Kürzlich wurden biologische Präparate verschiedener Wachstumsfaktoren entwickelt, um eine Vielzahl von Muskel-Skelett-Erkrankungen, einschließlich Tendinopathien und Arthritis, sicher und wirksam zu behandeln. Knochenmarkaspiratkonzentrat (BMAC) besteht aus undifferenzierten mesenchymalen Stammzellen, die konzentriert und auf die Verletzungsstelle aufgetragen werden . Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Behandlung das pluripotente Potenzial der Zellen bietet, um die Heilung, Regeneration, biomechanische Festigkeit und die Verringerung der Knochentunnelvergrößerung zu beeinflussen . Forscher haben gezeigt, dass mit mesenchymalen Stammzellen verstärkte Transplantate bereits 8 Wochen nach der Operation in einem Kaninchenmodell eine signifikant höhere Bruchlast und Steifheit aufwiesen, was auf einen zusätzlichen Vorteil einer fortgeschrittenen Heilung hindeutet . Die Verwendung von BMSCs kann eine neuartige Methode bieten, um die Osteointegration von Sehnentransplantaten zu verbessern. Während es zahlreiche Laborstudien zur Erforschung der Wirkung von mesenchymalen Stammzellen gibt, fehlt es an Beweisen für die Übertragung auf das klinische Umfeld. Silva et al. führten eine Studie durch, in der sie aus dem Knochenmark stammende Stammzellen (BMSCs) in Patellarsehnentransplantate injizierten, um eine verstärkte Tunnelintegration zwischen Transplantat und Knochen zu untersuchen. Sie fanden keinen signifikanten Unterschied der Tunnelintegration in der MRT-Bildgebung, untersuchten jedoch weder die intraartikulären Teile auf die Auswirkung auf den Ligamentisierungsprozess noch untersuchten sie die Auswirkung auf die klinische Untersuchung und die von den Patienten berichteten Ergebnisse .

Die quantitative MRT ist eine nicht-invasive Methode zur Untersuchung von Gewebeeigenschaften und zur Bewertung der biochemischen Zusammensetzung von Geweben. Die T2*-Sequenz gibt Auskunft über Gewebetransplantatvolumen, Wassergehalt, Faserausrichtung und Gewebedichte. Mediane Graustufenwerte (ein Maß zur Bestimmung der Gewebequalität) können auch mit der maximalen Bruchlast, der Strecklast und der linearen Steifheit von Transplantaten in einem Schweinemodell korreliert werden. Anstiege der MRT-Signale in ACL-Transplantaten erwiesen sich als zeitabhängig und etablierten sich nach drei Monaten gut, insbesondere im distalen intraartikulären Teil in der Nähe des Tibiatunnels . Diese Veränderungen haben sich bisher nicht als prädiktiv für ein Transplantatversagen erwiesen, aber Forscher haben kürzlich auch bestätigt, dass normalisierte T2*-Signalintensitätswerte von ACL-Transplantaten eine signifikante Korrelation mit Knieinstabilität im Zusammenhang mit Bänderbildung und Tunnelheilung aufweisen.

Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte die intraartikuläre Transplantatreifung nach der Anwendung von plättchenreichem Plasmagel (PRPG) mit MRT in monatlichen Abständen von 3 bis 12 Monaten postoperativ. Das intraartikuläre Segment wurde in ein proximales, mittleres und distales Segment unterteilt, auf einer Skala von 0–3, die von vollständig homogen bis stark heterogen reichte. Die durchschnittliche Zeit bis zum Erhalt eines vollständig homogenen Knochen-Patella-Sehnen-Knochen (BTB)-Transplantats betrug 109 Tage für die PRPG-Gruppe und 363 für die Kontrollgruppe 8.

Wir schlagen vor, quantitative Magnetresonanztomographie (MR) mit T2*-Kartierung zu verwenden, um zu untersuchen, ob die BMAC-Behandlung zum Zeitpunkt der ACL-Rekonstruktion die Transplantatreifung und den Heilungsprozess beschleunigen kann. Wir werden eine randomisierte kontrollierte Studie an Patienten durchführen, die sich einer ACL-Rekonstruktion mit einem Knochen-Patellarsehnen-Knochen-Allotransplantat unterziehen, um die T2*-gewichteten MRT-Veränderungen des Transplantats 3 und 9 Monate nach der chirurgischen Rekonstruktion zu bewerten. Darüber hinaus werden wir von Patienten berichtete Ergebnismessungen aus dieser Kohorte erhalten, um zu bewerten, ob die BMAC-Behandlung eine klinisch signifikante Wirkung auf die ACL-Rekonstruktion hat.

Studienbegründung

Diese Studie wird die Wirksamkeit der biologischen Augmentation der ACL-Rekonstruktion mit BMSCs bewerten, gemessen durch Magnetresonanztomographie, um die Transplantatheilung und -integration zu erkennen. Sekundäre Endpunkte umfassen validierte, von Patienten berichtete Ergebnismessungen sowie funktionelle Ergebnisse anhand objektiver Untersuchungsergebnisse.

Hypothese

Die Hypothesen dieser Studie lauten, dass es nach drei und neun Monaten zu einer verbesserten Transplantatheilung und -integration kommt, gemessen an der verringerten Signalintensität und Heterogenität im T2*-MRT nach Verabreichung von BMAC während der VKB-Rekonstruktion im Vergleich zur Kontrollgruppe. Darüber hinaus werden die von den Patienten berichteten Ergebnisse und die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung bei denjenigen, die die BMAC-Behandlung für ihr Allotransplantat erhalten, im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem früheren Zeitpunkt signifikant verbessert.

Studienplan

Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive randomisierte Studie an Patienten, die sich einer arthroskopischen Rekonstruktion von Rissen des vorderen Kreuzbandes (ACL) in voller Dicke unterziehen. Alle Patienten, die ihre Zustimmung unterschreiben und sich einer ACL-Rekonstruktion in voller Dicke unterziehen, werden in die Studie aufgenommen. Die Einschreibung wird fortgesetzt, bis 32 Patienten, 16 in jeder Gruppe, eingeschrieben sind. Die Nachsorge erfolgt nach 6 Wochen, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten.