Aumento Biológico com Células Tronco Mesenquimais em Pacientes Submetidos à Reconstrução do Ligamento Cruzado Anterior (BMAC)

Introdução

As rupturas do ligamento cruzado anterior (LCA) são uma lesão comum e devastadora entre os atletas jovens, e a reincidência representa uma ameaça significativa tanto para o retorno bem-sucedido ao jogo quanto para os resultados a longo prazo. A cicatrização do enxerto durante a reconstrução do LCA (LCRA) é um processo biológico lento, que envolve a incorporação do enxerto nos locais dos túneis ósseos, bem como a remodelação do enxerto intra-articular. O processo de remodelação do enxerto intra-articular é conhecido como ligamentização e ocorre em três fases após a RLCA. A primeira fase de cicatrização precoce ocorre entre 0 e três meses, a segunda fase ocorre entre 6 meses e um ano, e a fase final de maturação ocorre após 1 ano quando o enxerto apresenta-se muito semelhante ao LCA nativo. Os estudos que definiram esses pontos temporais biopsiaram autoenxertos de LCA osso-tendão patelar-osso (BTB) humano em diferentes momentos pós-operatórios e descreveram mudanças ocorridas ao longo do tempo em relação à vascularização, aspectos celulares e aparência da matriz extracelular em comparação com LCAs de controle . Ao contrário dos modelos animais que apresentam um estágio necrótico, os enxertos em modelos humanos sofrem uma invasão vascular precoce, associada a fibroblastos que são convertidos em uma matriz hipercelular com apenas áreas focalizadas de necrose . Esse processo ocorre já 3 semanas após a cirurgia e aumenta com o tempo, à medida que áreas semelhantes ao tendão patelar nativo com colágeno maduro e células metabolicamente quiescentes diminuem. Esse processo é o fator limitante na cicatrização dos enxertos osso-tendão patelar-osso (BTB), pois a osteointegração ocorre mais precocemente .

Os processos de osteointegração e ligamentização são respostas ao novo meio intrassinovial e às forças físicas a que o novo enxerto é exposto. Durante esses processos de cicatrização e reestruturação, a carga de falha e a rigidez dos enxertos diminuem em até 24% em 7 semanas, antes de atingirem seu potencial. Isso contribui para o longo período de recuperação da RLCA e o risco de re-ruptura durante esse período. Avanços em adjuvantes biológicos para acelerar e melhorar esse processo de cicatrização teriam um impacto significativo no manejo das lesões do LCA.

Recentemente, preparações biológicas de vários fatores de crescimento foram desenvolvidas para tratar com segurança e eficácia uma variedade de condições musculoesqueléticas, incluindo tendinopatias e artrite. O concentrado de aspirado de medula óssea (BMAC) consiste em células-tronco mesenquimais indiferenciadas que são concentradas e aplicadas no local da lesão. Estudos anteriores demonstraram que este tratamento oferece o potencial pluripotente das células para impactar a cicatrização, regeneração, resistência biomecânica e redução do alargamento do túnel ósseo. Os investigadores demonstraram que os enxertos reforçados com células-tronco mesenquimais tiveram uma carga de falha significativamente maior e rigidez já 8 semanas após a operação em um modelo de coelho, sugerindo um benefício adicional de cicatrização avançada. O uso de BMSCs pode oferecer um novo método para melhorar a osteointegração do enxerto de tendão. Embora tenha havido numerosos estudos de laboratório pesquisando o efeito das células-tronco mesenquimais, faltam evidências na tradução para o cenário clínico. Silva et al realizaram um estudo em que injetaram células-tronco derivadas da medula óssea (BMSCs) em enxertos de tendão patelar para examinar o aumento da integração do túnel do enxerto ao osso. Eles não encontraram uma diferença significativa de integração do túnel na ressonância magnética, mas não examinaram as porções intra-articulares quanto ao efeito no processo de ligamentização, nem examinaram o efeito no exame clínico e nos resultados relatados pelo paciente.

A ressonância magnética quantitativa é um método não invasivo para interrogar as propriedades dos tecidos e avaliar a composição bioquímica dos tecidos. A sequência T2* fornece informações sobre o volume do enxerto de tecido, teor de água, alinhamento das fibras e densidade do tecido. Os valores médios da escala de cinza (uma medida para determinar a qualidade do tecido) também podem ser correlacionados com a carga máxima de falha, carga de rendimento e rigidez linear dos enxertos em um modelo suíno. Aumentos nos sinais de RM em enxertos de LCA têm sido dependentes do tempo, tornando-se bem estabelecidos em três meses, particularmente na porção intra-articular distal próxima ao túnel tibial . Essas alterações não demonstraram ser preditivas de falha do enxerto, mas recentemente os investigadores também confirmaram que os valores de intensidade de sinal T2* normalizados dos enxertos de LCA têm correlação significativa com a instabilidade do joelho relacionada à ligamentização e à cicatrização do túnel.

Um estudo recente examinou a maturação do enxerto intra-articular após a aplicação de gel de plasma rico em plaquetas (PRPG), com ressonância magnética em intervalos de meses de 3 a 12 meses de pós-operatório. O segmento intra-articular foi dividido em segmento proximal, médio e distal, em uma escala de 0-3 variando de completamente homogêneo a severamente heterogêneo. O tempo médio para obtenção de enxerto totalmente homogêneo osso-tendão patelar-osso (BTB) foi de 109 dias para o grupo PRPG e 363 para o grupo controle 8.

Propomos o uso de ressonância magnética (RM) quantitativa com mapeamento T2* para investigar se o tratamento BMAC no momento da reconstrução do LCA pode acelerar a maturação do enxerto e o processo de cicatrização. Faremos um estudo controlado randomizado de pacientes submetidos à reconstrução do LCA com aloenxerto osso-tendão patelar-osso, avaliando as alterações ponderadas em T2* na RM do enxerto aos 3 e 9 meses após a reconstrução cirúrgica. Além disso, obteremos medidas de resultados relatados pelo paciente desta coorte para avaliar se o tratamento BMAC confere um efeito clinicamente significativo na reconstrução do LCA.

Justificativa do estudo

Este estudo avaliará a eficácia do aumento biológico da reconstrução do LCA com BMSCs medido por ressonância magnética para detectar a cicatrização e integração do enxerto. Os endpoints secundários incluirão medidas validadas de resultados relatados pelo paciente, bem como resultados funcionais usando resultados de exames objetivos.

Hipótese

As hipóteses deste estudo são de que haverá melhor cicatrização e integração do enxerto em três e nove meses, conforme medido pela diminuição da intensidade do sinal e heterogeneidade na RM T2* após a administração de BMAC durante a reconstrução do LCA em comparação com o grupo controle. Além disso, os resultados relatados pelo paciente e os achados do exame físico serão significativamente melhorados mais cedo naqueles que recebem o tratamento BMAC em seu aloenxerto em comparação com o grupo controle.

Plano de estudo

Este estudo será um estudo prospectivo randomizado de pacientes submetidos à reconstrução artroscópica de lesões do ligamento cruzado anterior (LCA) de espessura total. Todos os pacientes que assinarem o consentimento e forem submetidos à reconstrução total do LCA serão incluídos no estudo. A inscrição continuará até que 32 pacientes, 16 em cada grupo, estejam inscritos. O acompanhamento ocorrerá em 6 semanas, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses e 24 meses.