UCLM802 (Anti-Mesothelin CAR-T) celinjectie bij patiënten met mesotheline-positieve geavanceerde kwaadaardige solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. 18 tot 75 jaar oud (inclusief afkapwaarde), geslacht is niet beperkt
2. Vaste tumoren die histologische diagnose van maligniteit refractair zijn voor, of terugvallen na standaardtherapie, inclusief maar niet beperkt tot mesothelioom, pancreaskanker, galwegkanker, longkanker, eierstokkanker, maagkanker, darmkanker, thymuscarcinoom, slokdarmkanker, borstkanker , endometriumkanker.
3. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.
4. Mesotheline moet positief worden bevestigd door immunohistochemie/immunocytochemie (IHC/ICC) in tumorweefselmonsters.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
6. Levensverwachting ≥ 3 maanden.

7. Passende functie gedefinieerd als:

   Hematologische functies: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (Patiënten mogen geen G-CSF-ondersteuning krijgen binnen 7 dagen vóór laboratoriumonderzoek); Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 0,5 × 109/l; Hemoglobine (HGB) ≥ 80 g/L (Patiënten mogen binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek geen rode bloedcellen krijgen); Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 109/L (Patiënten mogen binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek geen transfusieondersteuning krijgen).

   Leverfuncties: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN); ASAT en ALAT van patiënten met levermetastasen ≤ 5 × ULN; Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL van patiënten met levermetastasen moet ≤ 3,0 × ULN; TBIL van patiënten met het syndroom van Gilbert ≤ 3,0 x ULN en direct bilirubine (DBIL) ≤ 1,5 x ULN.

   Stollingsfuncties: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (behalve voor patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen).

   Nierfuncties: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN; of Creatinineklaring (Ccr) ≥ 60 ml/min.

   Hartfuncties: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 45%; Longfunctie: Zuurstofverzadiging (SpO2) > 92%.

8. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan en de uitslag moet negatief zijn. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden of mannelijke deelnemers van wie de sekspartner zwanger kan worden, moeten bereid zijn effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screeningsperiode tot ten minste 1 jaar na infusie.
9. Deelnemers moeten het protocol kunnen begrijpen en bereid zijn om zich in te schrijven voor het onderzoek, de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en zich te kunnen houden aan de onderzoek- en follow-upprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten hebben systemische therapie met cytotoxische chemicaliën, monoklonale antilichamen of immunotherapie ontvangen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (wat korter is) voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; Patiënten hebben systemische glucocorticoïden (prednison in een dosis van ≥ 10 mg per dag of equivalent) of andere immuunonderdrukkende therapie gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; Patiënten hebben systemische antitumortherapie gekregen met een biologisch middel of een andere goedgekeurde gerichte kleinmoleculaire remmer binnen 1 week of vijf halfwaardetijden (wat korter is) voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; Patiënten hebben binnen 1 week voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming Chinese kruidengeneesmiddelen of Chinese patentgeneesmiddelen met antitumorindicatie gekregen.
2. Zwangere of zogende vrouwen.
3. Patiënten met hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief. Patiënten die hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-positief zijn en de kwantificering van HBV-DNA in perifeer bloed hoger is dan de ondergrens van detectie. Patiënten die hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief zijn en kwantificering van HCV-DNA in perifeer bloed hoger is dan de ondergrens van detectie. Patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief of syfilis antilichaam positief.
4. De toxiciteiten veroorzaakt door de eerdere therapie (chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, etc.) zijn niet hersteld tot graad 1 volgens CTCAE, met uitzondering van haaruitval en perifere sensorische zenuwaandoeningen.
5. Allogene weefsel-/orgaantransplantatie hebben ondergaan (waaronder beenmergtransplantatie, stamceltransplantatie, levertransplantatie, niertransplantatie), behalve de transplantatie waarvoor geen immunosuppressieve therapie nodig is (zoals: hoornvliestransplantatie, haartransplantatie).
6. Patiënten hebben anti-mesotheline CAR-T-celtherapie gekregen.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van een grote operatie en een onherstelbaar ernstig trauma binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; of van plan bent om binnen 12 weken na celtherapie een grote operatie te ondergaan.
8. Aanwezigheid van bekende metastasen in het centrale zenuwstelsel, maar de volgende patiënten worden toegelaten: a) Asymptomatische hersenmetastasen; b) Klinisch stabiel (geen radiografische progressie binnen 4 weken voor aferese en terugkeer van eventuele neurologische symptomen tot baseline), en zonder corticosteroïden of andere behandeling voor hersenmetastasen gedurende ≥ 4 weken.

9. Patiënten met een klinisch significante systemische ziekte (zoals: ernstige actieve infectie of significante disfunctie van het hart, de longen, de lever, het zenuwstelsel of andere organen) waarvan de beoordeling door de onderzoeker het vermogen van de patiënt om de in dit onderzoek gebruikte behandelingen te verdragen, aantast of significant vergroot het risico op complicaties.

   • Ongecontroleerde ernstige actieve infectie (sepsis, bacteriëmie, viremie, enz.);
   • Congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse > 1;
   • Klinisch significante ernstige aortastenose en symptomatische mitralisklepstenose;
   • Elektrocardiogram QTc > 450 msec of QTc > 480 msec bij patiënten met bundeltakblok;
   • Ongecontroleerde klinisch significante aritmie binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming;
   • Acuut coronair syndroom (zoals: instabiele angina pectoris, myocardinfarct) binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming;
   • Geneesmiddel-ongecontroleerde hypertensie (systolische druk ≥ 160 mmHg en/of diastolische druk ≥ 100 mmHg) of pulmonale hypertensie;
   • Cerebrovasculair accident vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, waaronder voorbijgaande ischemische aanval (TIA), herseninfarct, hersenbloeding, subarachnoïdale bloeding;
   • Een voorgeschiedenis van actieve, chronische of terugkerende (binnen 1 jaar voorafgaand aan de ondertekening van geïnformeerde toestemming) ernstige auto-immuunziekte of immuungemedieerde ziekte die steroïden of andere immunosuppressieve therapie vereist, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, psoriasis, reumatoïde artritis, inflammatoire darm ziekte, thyroïditis van Hashimoto, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose. Uitzonderingen: hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht met hormoonvervangingstherapie, huidziekten (zoals: vitiligo, psoriasis) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, coeliakie die onder controle is;
   • Elke vorm van primaire of secundaire immunodeficiëntie, zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID);
   • Mogelijkheid van bloeding uit slokdarm- of maagvarices beoordeeld door de onderzoeker.
10. Voorgeschiedenis van ernstige systemische overgevoeligheidsreactie op de geneesmiddelen/ingrediënten [fludarabine, cyclofosfamide, dimethylsulfoxide (DMSO), laagmoleculaire dextran, humaan serumalbumine (HSA), enz.] die in dit onderzoek zijn gebruikt.
11. Patiënten hebben binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming een verzwakt vaccin gekregen.
12. Patiënten hebben binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming andere klinische onderzoeken ondergaan.
13. Geschiedenis van een andere maligniteit tumor in de afgelopen vijf jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van blaas, maag, colon, cervix/dysplasie, melanoom of borst.
14. Geschiedenis van neuropsychiatrische ziekten gediagnosticeerd door de ICD-11-criteria of geëvalueerd door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot epilepsie, schizofrenie, dementie, drugs- en alcoholverslavingen.
15. Om andere redenen worden de patiënten door de onderzoekers niet geschikt geacht voor deelname aan dit onderzoek.