Wstrzyknięcie komórek UCLM802 (anty-mezotelina CAR-T) u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi z mezoteliną dodatnią

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (łącznie z wartością odcięcia), płeć nie jest ograniczona
2. Guzy lite, które histologicznie diagnozują nowotwór oporny na leczenie lub nawracający po standardowej terapii, w tym międzybłoniak, rak trzustki, rak dróg żółciowych, rak płuc, rak jajnika, rak żołądka, rak jelita grubego, rak grasicy, rak przełyku, rak piersi , rak endometrium.
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1.
4. Mezotelina powinna być potwierdzona metodą immunohistochemiczną/immunocytochemiczną (IHC/ICC) w próbkach tkanki guza.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

7. Odpowiednia funkcja zdefiniowana jako:

   Funkcje hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (Pacjenci nie powinni otrzymywać wsparcia G-CSF w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym); bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5 × 109/l; Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (Pacjentom nie należy przetaczać krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym); Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/l (Pacjenci nie powinni otrzymywać wspomagania transfuzyjnego w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym).

   Czynności wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × górna granica normy (GGN); AST i ALT pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 × GGN; Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; TBIL pacjentów z przerzutami do wątroby musi być ≤ 3,0 × ULN; TBIL pacjentów z zespołem Gilberta ≤ 3,0 × ULN i bilirubina bezpośrednia (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Funkcje krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe).

   Czynności nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN; lub Współczynnik klirensu kreatyniny (Ccr) ≥ 60 ml/min.

   Czynności serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 45%; Czynność płuc: wysycenie tlenem (SpO2) > 92%.

8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą przejść test ciążowy, a wynik musi być negatywny. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partner seksualny może zajść w ciążę, muszą wyrażać wolę stosowania skutecznych metod antykoncepcji od okresu badania przesiewowego do co najmniej 1 roku po infuzji.
9. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć protokół i być gotowi do zapisania się do badania, podpisania świadomej zgody oraz być w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymywali terapię ogólnoustrojową cytotoksycznymi chemikaliami, przeciwciałami monoklonalnymi lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (krócej) przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy (prednizon w dawce ≥10 mg na dobę lub równoważną) lub inną terapię immunosupresyjną w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową środkiem biologicznym lub innym zatwierdzonym ukierunkowanym inhibitorem drobnocząsteczkowym w ciągu 1 tygodnia lub pięciu okresów półtrwania (krócej) przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali chiński lek ziołowy lub chiński lek patentowy ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 1 tygodnia przed podpisaniem świadomej zgody.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb), a oznaczenie ilościowe DNA HBV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności. Pacjenci, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), a oznaczenie ilościowe DNA HCV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub na obecność przeciwciał przeciwko syfilisowi.
4. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią (operacją, chemioterapią, radioterapią, terapią celowaną, immunoterapią itp.) nie powróciła do stopnia 1 według CTCAE, z wyjątkiem utraty włosów i zaburzeń obwodowych nerwów czuciowych.
5. Otrzymali jakiekolwiek allogeniczne przeszczepy tkanek/narządów (w tym przeszczep szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych, przeszczep wątroby, przeszczep nerki), z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają leczenia immunosupresyjnego (takich jak: przeszczep rogówki, przeszczep włosów).
6. Pacjenci otrzymywali terapię komórkami CAR-T przeciw mezotelinie.
7. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację i nieleczony ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; lub planujesz poważną operację w ciągu 12 tygodni od terapii komórkowej.
8. Obecność znanych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, ale dopuszcza się następujących pacjentów: a) bezobjawowe przerzuty do mózgu; b) stabilny klinicznie (brak progresji radiologicznej w ciągu 4 tygodni przed aferezą i powrót jakichkolwiek objawów neurologicznych do wartości wyjściowych) i bez potrzeby stosowania kortykosteroidów lub innego leczenia przerzutów do mózgu przez ≥ 4 tygodnie.

9. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą ogólnoustrojową (taką jak: ciężka aktywna infekcja lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby, układu nerwowego lub innych narządów), która oceniona przez badacza mogłaby zaburzyć zdolność pacjentów do tolerowania leczenia zastosowanego w tym badaniu lub znacząco zwiększyć ryzyko powikłań.

   • Niekontrolowana ciężka aktywna infekcja (posocznica, bakteriemia, wiremia itp.);
   • Zastoinowa niewydolność serca z klasą czynnościową New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Klinicznie istotne ciężkie zwężenie zastawki aortalnej i objawowe zwężenie zastawki dwudzielnej;
   • elektrokardiogram QTc > 450 ms lub QTc > 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa;
   • Niekontrolowana klinicznie istotna arytmia w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;
   • ostry zespół wieńcowy (taki jak: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;
   • Nadciśnienie niekontrolowane lekami (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg) lub nadciśnienie płucne;
   • incydent naczyniowo-mózgowy wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mózgu, krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy;
   • Czynna, przewlekła lub nawracająca (w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody) ciężka choroba autoimmunologiczna lub choroba o podłożu immunologicznym wymagająca stosowania sterydów lub innej terapii immunosupresyjnej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit choroba Hashimoto, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane. Wyjątki: niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować jedynie hormonalną terapią zastępczą, choroby skóry (takie jak: bielactwo, łuszczyca) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego, celiakia, która została opanowana;
   • Każda forma pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności, taka jak ciężki złożony niedobór odporności (SCID);
   • Możliwość wystąpienia krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka ocenia badacz.
10. Historia ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości na leki/składniki [fludarabina, cyklofosfamid, sulfotlenek dimetylu (DMSO), niskocząsteczkowy dekstran, albumina surowicy ludzkiej (HSA) itp.] stosowane w tym badaniu.
11. Pacjenci otrzymali atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.
12. Pacjenci otrzymali inne badania kliniczne w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.
13. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi.
14. Historia chorób neuropsychiatrycznych rozpoznanych na podstawie kryteriów ICD-11 lub ocenionych przez badacza, w tym między innymi padaczka, schizofrenia, demencja, uzależnienia od narkotyków i alkoholu.
15. Z innych powodów badacze uważają, że pacjenci nie nadają się do udziału w tym badaniu.