Inyección de células UCLM802 (anti-mesotelina CAR-T) en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados positivos para mesotelina

Criterios de inclusión:

1. 18 a 75 años (incluido el valor de corte), el género no está limitado
2. Tumores sólidos con diagnóstico histológico de malignidad refractaria o recidivante después de la terapia estándar, incluidos, entre otros, mesotelioma, cáncer de páncreas, cáncer de las vías biliares, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de intestino, carcinoma tímico, cáncer de esófago, cáncer de mama , cáncer endometrial.
3. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
4. La mesotelina debe ser positiva confirmada por inmunohistoquímica/inmunocitoquímica (IHC/ICC) en muestras de tejido tumoral.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

7. Función adecuada definida como:

   Funciones hematológicas: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (los pacientes no deben recibir apoyo con G-CSF en los 7 días anteriores al examen de laboratorio); Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 109/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (los pacientes no deben recibir transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 7 días anteriores al examen de laboratorio); Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L (los pacientes no deben recibir transfusión de apoyo dentro de los 7 días anteriores al examen de laboratorio).

   Funciones hepáticas: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × límite superior normal (ULN); AST y ALT de pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 × LSN; Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; TBIL de pacientes con metástasis hepática debe ≤ 3,0 × LSN; TBIL de pacientes con síndrome de Gilbert ≤ 3,0 × ULN y bilirrubina directa (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Funciones de coagulación: Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (excepto en pacientes que reciben anticoagulantes terapéuticos).

   Funciones renales: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN; o tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min.

   Funciones cardíacas: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 %; Función pulmonar: Saturación de oxígeno (SpO2) > 92%.

8. Las mujeres participantes en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo y los resultados deben ser negativos. Las participantes femeninas en edad fértil o los participantes masculinos cuya pareja sexual tiene potencial fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el período de selección hasta al menos 1 año después de la infusión.
9. Los participantes deben ser capaces de comprender el protocolo y estar dispuestos a inscribirse en el estudio, firmar el consentimiento informado y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio y de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes han recibido terapia sistémica con químicos citotóxicos, anticuerpos monoclonales o inmunoterapia dentro de las 4 semanas o 5 semividas (que es más corta) antes de firmar el consentimiento informado; Los pacientes han recibido glucocorticoides sistémicos (prednisona a una dosis de ≥10 mg por día o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado; Los pacientes han recibido terapia antitumoral sistémica con un agente biológico u otro inhibidor de molécula pequeña dirigido aprobado dentro de 1 semana o cinco vidas medias (que es más corta) antes de firmar el consentimiento informado; Los pacientes han recibido hierbas medicinales chinas o medicamentos chinos patentados con indicación antitumoral en la semana anterior a la firma del consentimiento informado.
2. Mujeres embarazadas o lactantes.
3. Pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo. Pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivos y la cuantificación del ADN del VHB en sangre periférica es superior al límite inferior de detección. Pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y la cuantificación del ADN del VHC en sangre periférica es superior al límite inferior de detección. Pacientes con anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o anticuerpos contra la sífilis.
4. Las toxicidades provocadas por la terapia previa (cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) no se han recuperado al grado 1 según CTCAE, excepto la caída del cabello y los trastornos de los nervios sensoriales periféricos.
5. Ha recibido cualquier trasplante alogénico de tejido/órgano (incluido el trasplante de médula ósea, trasplante de células madre, trasplante de hígado, trasplante de riñón), excepto el trasplante que no requiere terapia inmunosupresora (como: trasplante de córnea, trasplante de cabello).
6. Los pacientes han recibido terapia de células CAR-T anti-mesotelina.
7. Pacientes con antecedentes de cirugía mayor y traumatismo grave no recuperado en las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado; o planee someterse a una cirugía mayor dentro de las 12 semanas posteriores a la terapia celular.
8. Presencia de metástasis conocidas del sistema nervioso central, pero se permitirán los siguientes pacientes: a) Metástasis cerebrales asintomáticas; b) Clínicamente estable (sin progresión radiográfica dentro de las 4 semanas previas a la aféresis y retorno de cualquier síntoma neurológico al valor inicial), y sin necesidad de corticosteroides u otro tratamiento para las metástasis cerebrales durante ≥ 4 semanas.

9. Pacientes con enfermedad sistémica clínicamente significativa (como: infección activa grave o disfunción cardíaca, pulmonar, hepática, del sistema nervioso u otro órgano significativa) que evaluada por el investigador afectaría la capacidad de los pacientes para tolerar los tratamientos utilizados en este estudio o afectaría significativamente aumentar el riesgo de complicaciones.

   • Infección activa grave no controlada (sepsis, bacteriemia, viremia, etc.);
   • Insuficiencia cardiaca congestiva con clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Estenosis aórtica severa clínicamente significativa y estenosis mitral sintomática;
   • Electrocardiograma QTc > 450 ms o QTc > 480 ms en pacientes con bloqueo de rama;
   • Arritmia clínicamente significativa no controlada dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado;
   • Síndrome coronario agudo (como: angina inestable, infarto de miocardio) dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado;
   • Hipertensión no controlada con fármacos (presión sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión diastólica ≥ 100 mmHg) o hipertensión pulmonar;
   • Accidente cerebrovascular ocurrido dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado, incluido accidente isquémico transitorio (AIT), infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea;
   • Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria grave activa, crónica o recurrente (dentro del año anterior a la firma del consentimiento informado) o enfermedad inmunomediada que requiera esteroides u otra terapia inmunosupresora, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, inflamación intestinal enfermedad, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple. Excepciones: hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel (como: vitíligo, psoriasis) que no requieren tratamiento sistémico, enfermedad celíaca que ha sido controlada;
   • Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria o secundaria, como la inmunodeficiencia combinada severa (SCID);
   • Posibilidad de sangrado por varices esofágicas o gástricas evaluada por el investigador.
10. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad sistémica grave a los fármacos/ingredientes [fludarabina, ciclofosfamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dextrano de bajo peso molecular, albúmina sérica humana (HSA), etc.] utilizados en este estudio.
11. Los pacientes han recibido la vacuna atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
12. Los pacientes han recibido otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
13. Antecedentes de otro tumor maligno en los cinco años anteriores, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ de vejiga, estómago, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama.
14. Antecedentes de enfermedades neuropsiquiátricas diagnosticadas según los criterios de la CIE-11 o evaluadas por el investigador, incluidas, entre otras, epilepsia, esquizofrenia, demencia, adicciones a las drogas y al alcohol.
15. Por cualquier otra razón, los investigadores consideran que los pacientes no son aptos para participar en este estudio.