Een fase 1b-studie van Lonitoclax + Azacitidine bij patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te verlenen. 2. AML-patiënten: Voor de dosisescalatie en -expansie komen patiënten van 18 jaar en ouder met recidiverende en/of refractaire AML in aanmerking. Eerdere behandeling met een hypomethylerend middel of Venetoclax is toegestaan.

3. Ten tijde van de start van Lonitoclax moet het aantal witte bloedcellen (WBC) < 25 × 109/L zijn: Hydroxyureum kan worden gebruikt om dit niveau te bereiken.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2. 5. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

1. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x bovenste limiet van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN. AST en/of ALT mogen tot 5 x ULN zijn als wordt gedacht dat dit secundair is aan leukemie.
2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen deelnemen als direct bilirubine ≤ 3 x ULN is) voor het lokale laboratorium.

3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CDK-EPI) ≥ 60 mL/min/1,73m2 voor het lokale laboratorium.

   6. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer seksuele onthouding, bilaterale tubale ligatie, tricyclische gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale of transdermale hormonale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten en een gesteriliseerde partner. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

   7. Mannelijke patiënten die geslachtsgemeenschap kunnen hebben met vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of hun partner zeer effectieve anticonceptie laten gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling, en zelf barrière-anticonceptie gebruiken (d.w.z. condooms). Ze moeten zich ook onthouden van spermadonatie vanaf het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Als zijn partner zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl hij deelneemt aan deze studie, moet hij zijn behandelend arts onmiddellijk informeren.

   8. Patiënten moeten in staat zijn om orale medicatie in te nemen. Exclusiecriteria

   1. Geïsoleerd myeloïd sarcoom (wat betekent dat patiënten bloed- of beenmerginfiltratie met AML moeten hebben).
   2. Acute promyelocytenleukemie (FAB M3).
   3. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door AML.
   4. Klinische tekenen/symptomen van leukostase die dringende therapie vereisen.
   5. Bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van positieve serologie voor hepatitis B of C hebben een negatieve polymerasekettingreactie (PCR)-test voor het virus nodig om met de therapie te kunnen starten.
   6. Gedissemineerde intravasculaire coagulopathie met actieve bloeding of tekenen van trombose
   7. Patiënten die een onderzoeksmiddel (voor elke indicatie) hebben ontvangen binnen 5 halfwaardetijden van het middel; als de halfwaardetijd van het middel onbekend is, moeten patiënten 1 week wachten voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Een onderzoeksmiddel is een middel waarvoor er geen goedgekeurde indicatie is door regelgevende instanties.
   8. Systeemtherapie met antineoplastica binnen 1 week (of 5 halfwaardetijden van het ontvangen geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is) of radiotherapie binnen 1 week voor aanvang van het protocol, behalve hydroxyureum, dat is toegestaan om het aantal witte bloedcellen onder controle te houden.
   9. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
   10. Patiënten met psychologische, familiale, sociale of geografische factoren, andere significante medische aandoeningen, laboratoriumafwijkingen die hen anders beletten geïnformeerde toestemming te geven, het protocol te volgen, mogelijk de naleving van de studiebehandeling en follow-up belemmeren of de interpretatie van de resultaten van de studie zouden verwarren.
   11. Gelijktijdige medicatie die sterke CYP3A4-induceerders zijn.
   12. Patiënten met QTcF > 470 msec dat niet kan worden gecorrigeerd met elektrolytvervanging, hydratatie of aanpassingen van medicatie. Dit geldt niet voor patiënten met een pacemaker, aangezien de meting van QTc onder dergelijke omstandigheden niet nauwkeurig is en geen risico vormt voor patiënten omdat ze medisch worden gepace door hun apparaat.
   13. Patiënten met het volgende worden uitgesloten: ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen, myocardinfarct met aanwijzingen voor restafwijkingen binnen 6 maanden voor inschrijving (alleen Troponine-lek niet inbegrepen als er geen restdisfunctie is), familiaire QT-verlenging, bekend kaliumverlies syndroom (Bartter-syndroom, Gitelman-syndroom en Liddle-syndroom), New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actieve geleidingssysteemafwijkingen. Patiënten met medische comorbiditeiten die de veiligheidsevaluatie van de combinatie zullen belemmeren, mogen niet worden ingeschreven.
   14. Aangezien infectie een veelvoorkomend kenmerk is van AML, mogen patiënten met een actieve infectie worden ingeschreven mits de infectie onder controle is. Patiënten met een ongecontroleerde infectie mogen niet worden ingeschreven totdat de infectie is behandeld en onder controle is gebracht.

   Exclusiecriteria:

   1. Geïsoleerd myeloïd sarcoom (wat betekent dat patiënten bloed- of beenmerginfiltratie met AML moeten hebben).
   2. Acute promyelocytenleukemie (FAB M3).
   3. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door AML.
   4. Klinische tekenen/symptomen van leukostase die dringende therapie vereisen.
   5. Bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van positieve serologie voor hepatitis B of C hebben een negatieve polymerasekettingreactie (PCR)-test voor het virus nodig om met de therapie te kunnen starten.
   6. Gedissemineerde intravasculaire coagulopathie met actieve bloeding of tekenen van trombose
   7. Patiënten die een onderzoeksmiddel (voor elke indicatie) hebben ontvangen binnen 5 halfwaardetijden van het middel; als de halfwaardetijd van het middel onbekend is, moeten patiënten 1 week wachten voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Een onderzoeksmiddel is een middel waarvoor er geen goedgekeurde indicatie is door regelgevende instanties.
   8. Systeemtherapie met antineoplastica binnen 1 week (of 5 halfwaardetijden van het ontvangen geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is) of radiotherapie binnen 1 week voor aanvang van het protocol, behalve hydroxyureum, dat is toegestaan om het aantal witte bloedcellen onder controle te houden.
   9. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
   10. Patiënten met psychologische, familiale, sociale of geografische factoren, andere significante medische aandoeningen, laboratoriumafwijkingen die hen anders beletten geïnformeerde toestemming te geven, het protocol te volgen, mogelijk de naleving van de studiebehandeling en follow-up belemmeren of de interpretatie van de resultaten van de studie zouden verwarren.
   11. Gelijktijdige medicatie die sterke CYP3A4-induceerders zijn.
   12. Patiënten met QTcF > 470 msec dat niet kan worden gecorrigeerd met elektrolytvervanging, hydratatie of aanpassingen van medicatie. Dit geldt niet voor patiënten met een pacemaker, aangezien de meting van QTc onder dergelijke omstandigheden niet nauwkeurig is en geen risico vormt voor patiënten omdat ze medisch worden gepace door hun apparaat.
   13. Patiënten met het volgende worden uitgesloten: ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen, myocardinfarct met aanwijzingen voor restafwijkingen binnen 6 maanden voor inschrijving (alleen Troponine-lek niet inbegrepen als er geen restdisfunctie is), familiaire QT-verlenging, bekend kaliumverlies syndroom (Bartter-syndroom, Gitelman-syndroom en Liddle-syndroom), New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actieve geleidingssysteemafwijkingen. Patiënten met medische comorbiditeiten die de veiligheidsevaluatie van de combinatie zullen belemmeren, mogen niet worden ingeschreven.
   14. Aangezien infectie een veelvoorkomend kenmerk is van AML, mogen patiënten met een actieve infectie worden ingeschreven mits de infectie onder controle is. Patiënten met een ongecontroleerde infectie mogen niet worden ingeschreven totdat de infectie is behandeld en onder controle is gebracht.