Uno studio di Fase 1b su Lonitoclax + Azacitidina in pazienti con Leucemia Mieloide Acuta

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto. 2. Pazienti con LMA: Per la fase di escalation di dose e di espansione, i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con LMA recidivante e/o refrattaria sarebbero idonei. È consentito un precedente trattamento con un agente ipometilante o Venetoclax.

3. Al momento dell'inizio di Lonitoclax, la conta dei globuli bianchi (WBC) deve essere < 25 × 10⁹/L: l'idrossiurea può essere utilizzata per raggiungere tale livello.

4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2. 5. Adeguata funzione d'organo come definita da quanto segue:

1. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore del normale (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN. AST e/o ALT possono essere fino a 5 × ULN se ritenute secondarie alla leucemia.
2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert nota possono essere arruolati se la bilirubina diretta è ≤ 3 × ULN) per il laboratorio locale.

3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo la collaborazione epidemiologica per la malattia renale cronica (CDK-EPI) ≥ 60 mL/min/1,73 m² per il laboratorio locale.

   6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono l'astinenza sessuale, la legatura delle tube bilaterale, i contraccettivi ormonali orali o transdermici combinati triciclici (contenenti estrogeni e progestinici), i dispositivi intrauterini e il partner vasectomizzato. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

   7. I pazienti di sesso maschile in grado di avere rapporti con donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o far sì che la partner utilizzi una contraccezione altamente efficace dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, e devono utilizzare loro stessi una contraccezione di barriera (ad esempio, preservativi). Devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se la partner dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lui partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

   8. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale. Criteri di esclusione

   1. Sarcoma mieloide isolato (significa che i pazienti devono avere un coinvolgimento ematico o midollare con LMA).
   2. Leucemia promielocitica acuta (FAB M3).
   3. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della LMA.
   4. Segni/sintomi clinici di leucostasi che richiedono terapia urgente.
   5. Infezione attiva nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. I pazienti con anamnesi di sierologia positiva per epatite B o C richiedono un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) negativo per il virus per poter iniziare la terapia.
   6. Coagulazione intravascolare disseminata con sanguinamento attivo o segni di trombosi
   7. Pazienti che hanno ricevuto un agente sperimentale (per qualsiasi indicazione) entro 5 emivite dell'agente; se l'emivita dell'agente è sconosciuta, i pazienti devono attendere 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio. Un agente sperimentale è quello per il quale non esiste un'indicazione approvata dalle Autorità Regolatorie.
   8. Terapia antineoplastica sistemica entro 1 settimana (o 5 emivite del farmaco ricevuto, a seconda di quale sia più breve) o radioterapia entro 1 settimana prima dell'inizio del protocollo, tranne l'idrossiurea, che è consentita per controllare la conta dei globuli bianchi.
   9. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
   10. Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici, altre condizioni mediche significative, anomalie di laboratorio che altrimenti impedirebbero loro di fornire il consenso informato, seguire il protocollo, potenzialmente ostacolerebbero l'aderenza al trattamento in studio e al follow-up o confonderebbero l'interpretazione dei risultati dello studio.
   11. Farmaci concomitanti che sono forti induttori del CYP3A4.
   12. Pazienti con QTcF > 470 msec che non può essere corretto con sostituzione elettrolitica, idratazione o modifiche della terapia. Ciò non si applica ai pazienti con pacemaker poiché la misurazione del QTc non è accurata in tali condizioni e non comporta rischi per i pazienti poiché vengono stimolati dal loro dispositivo.
   13. Saranno esclusi i pazienti con: malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave, infarto miocardico con evidenza di anomalie residue entro 6 mesi prima dell'arruolamento (solo perdita di troponina non inclusa se non c'è disfunzione residua), prolungamento del QT familiare, sindrome nota di perdita di potassio (sindrome di Bartter, sindrome di Gitelman e sindrome di Liddle), insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione. I pazienti con comorbidità mediche che precluderanno la valutazione della sicurezza della combinazione non devono essere arruolati.
   14. Poiché l'infezione è una caratteristica comune della LMA, i pazienti con infezione attiva possono essere arruolati purché l'infezione sia sotto controllo. I pazienti con infezione non controllata non devono essere arruolati fino a quando l'infezione non viene trattata e portata sotto controllo.

   Criteri di esclusione:

   1. Sarcoma mieloide isolato (significa che i pazienti devono avere un coinvolgimento ematico o midollare con LMA).
   2. Leucemia promielocitica acuta (FAB M3).
   3. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della LMA.
   4. Segni/sintomi clinici di leucostasi che richiedono terapia urgente.
   5. Infezione attiva nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. I pazienti con anamnesi di sierologia positiva per epatite B o C richiedono un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) negativo per il virus per poter iniziare la terapia.
   6. Coagulazione intravascolare disseminata con sanguinamento attivo o segni di trombosi
   7. Pazienti che hanno ricevuto un agente sperimentale (per qualsiasi indicazione) entro 5 emivite dell'agente; se l'emivita dell'agente è sconosciuta, i pazienti devono attendere 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio. Un agente sperimentale è quello per il quale non esiste un'indicazione approvata dalle Autorità Regolatorie.
   8. Terapia antineoplastica sistemica entro 1 settimana (o 5 emivite del farmaco ricevuto, a seconda di quale sia più breve) o radioterapia entro 1 settimana prima dell'inizio del protocollo, tranne l'idrossiurea, che è consentita per controllare la conta dei globuli bianchi.
   9. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
   10. Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici, altre condizioni mediche significative, anomalie di laboratorio che altrimenti impedirebbero loro di fornire il consenso informato, seguire il protocollo, potenzialmente ostacolerebbero l'aderenza al trattamento in studio e al follow-up o confonderebbero l'interpretazione dei risultati dello studio.
   11. Farmaci concomitanti che sono forti induttori del CYP3A4.
   12. Pazienti con QTcF > 470 msec che non può essere corretto con sostituzione elettrolitica, idratazione o modifiche della terapia. Ciò non si applica ai pazienti con pacemaker poiché la misurazione del QTc non è accurata in tali condizioni e non comporta rischi per i pazienti poiché vengono stimolati dal loro dispositivo.
   13. Saranno esclusi i pazienti con: malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave, infarto miocardico con evidenza di anomalie residue entro 6 mesi prima dell'arruolamento (solo perdita di troponina non inclusa se non c'è disfunzione residua), prolungamento del QT familiare, sindrome nota di perdita di potassio (sindrome di Bartter, sindrome di Gitelman e sindrome di Liddle), insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione. I pazienti con comorbidità mediche che precluderanno la valutazione della sicurezza della combinazione non devono essere arruolati.
   14. Poiché l'infezione è una caratteristica comune della LMA, i pazienti con infezione attiva possono essere arruolati purché l'infezione sia sotto controllo. I pazienti con infezione non controllata non devono essere arruolati fino a quando l'infezione non viene trattata e portata sotto controllo.